Àpartir des années 1990, la création des « cliniques de la mémoire » d’une part et les études épidémiologiques longitudinales d’autre part ont montré qu’il était possible d’identifier des sujets à risque de développer la maladie d’Alzheimer plusieurs années avant le diagnostic fondé sur la présence de troubles cognitifs légers, en particulier mnésiques.1 Plus récemment, des avancées technologiques ont été à l’origine de nouvelles méthodes visant à mettre en ­évidence du vivant du sujet les lésions cérébrales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer ou leurs conséquences sur le cerveau.2 Ce sont les « biomarqueurs » issus de l’analyse du liquide céphalorachidien ou des méthodes d’imagerie cérébrale. Cette évolution a amené les professionnels à élaborer récemment de nouveaux critères de diagnostic clinique de la maladie d’Alzheimer, y compris au stade prodromal, préalable à la démence.2
Ces critères prennent en compte trois stades de la maladie, avec un premier stade « préclinique » lorsque le sujet est asymptomatique mais des examens approfondis mettent en évidence les lésions caractéristiques, un ­deuxième stade « prédémentiel » où le sujet a des troubles cognitifs légers avec des biomarqueurs positifs, et enfin le stade de « démence » où le fonctionnement du sujet au quotidien est altéré du fait de la présence des troubles cognitifs engendrés par les lésions caractéristiques de la maladie. Ces trois stades font un continuum, avec une très longue phase préclinique et prodromale précédant le diagnostic de démence, pouvant durer de 15 à 25 ans. Il s’agit d’une classification théorique, toutefois, car chaque patient est examiné à un moment précis de son parcours évolutif.

Marqueurs de la maladie au stade prodromal (troubles cognitifs légers)

Marqueurs cognitifs

Lorsqu’on évoque les marqueurs de la maladie d’Alzheimer, on fait habituellement référence aux marqueurs biologiques (biomarqueurs), parfois également à l’imagerie cérébrale moléculaire (tomographie par émission de positons [TEP]). Toutefois, l’évaluation de la cognition à l’aide de tests neuropsychologiques est également révélatrice de la présence d’un dommage cérébral. Il s’agit même d’une information essentielle quant à l’impact des modifications biologiques sur le fonctionnement de l’individu. Les études longitudinales ont montré la présence de moins bonnes performances aux tests cognitifs chez des sujets qui, bien plus tard (plus de 10 ans après), ont développé une démence.3
La validité de la méthode n’est toutefois pas optimale à cause de la présence d’un nombre non négligeable de faux négatifs, à savoir des patients ayant des performances ­normales au départ mais qui sont néanmoins devenus ­déments par la suite, et, surtout, de faux positifs, à savoir des patients chez qui des déficits cognitifs ont été constatés mais qui n’ont pas évolué, même après de nombreuses ­années. La raison en est que, dans le but de dépister des déficits chez des patients ayant des troubles très légers, la limite normal-pathologique doit être moins restrictive, souvent à -1,5 déviation standard (DS) par rapport à la moyenne d’un groupe contrôle apparié pour l’âge, le sexe et l’éducation (en clinique, elle est usuellement établie à -2,0 DS). Par conséquent, des sujets ayant des performances cognitives plus basses pour des raisons variées peuvent être à tort considérés comme « à risque » de développer une maladie d’Alzheimer. À l’inverse, des sujets d’un niveau supérieur peuvent masquer leurs déficits plus longtemps et montrer des performances cognitives qui apparaissent encore comme normales.4

Marqueurs biologiques

Quatre méthodes sont considérées suffisamment valides à l’heure actuelle pour être recommandées comme aide diagnostique pour le clinicien.2 Les biomarqueurs qui en résultent sont classés en deux catégories : ceux permettant de mettre en évidence des dépôts anormaux d’amyloïde et/ou de protéine tau dans le cerveau, et ceux témoignant d’un dommage neuronal et synaptique de type neurodégénératif (tableau 1). L’évaluation des biomarqueurs nécessite, selon le cas, soit une ponction ­lombaire avec analyse du liquide céphalorachidien, soit une imagerie cérébrale morphologique par résonance magnétique (IRM) ou fonctionnelle par TEP.

Utilisation des biomarqueurs en pratique pour le diagnostic prodromal

La meilleure façon de montrer l’utilisation de biomarqueurs pour un diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer est de prendre la position du clinicien face à un patient se plaignant de troubles de la mémoire. Dans notre expérience à la clinique de la mémoire, les patients ayant des troubles légers et chez qui le problème d’un diagnostic précoce se pose représentent approximativement 11 % du total des patients (fig. 1). Le diagnostic reste donc aujourd’hui majoritairement posé au stade de démence, comme en ­témoignent aussi les enquêtes internationales sur le sujet.*

Première étape

La démarche typique d’utilisation des...

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