La maladie de Still, appelée forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique (FS-AJI) quand elle débute avant l’âge de 16 ans, est définie selon l’International League of Associations for Rheumatology (ILAR) par l’association des signes suivants :
- une fièvre d’une durée d’au moins quinze jours caractérisée, sur au moins trois jours, par des pics suivis de franches défervescences thermiques (en dessous de 37 °C) ;
- une arthrite (qui peut être présente d’emblée ou après plusieurs semaines ou mois) ;
- au moins deux des signes mineurs suivants : rash le plus souvent fugace, péricardite, adénomégalies, hépato- ou splénomégalie ;
- un début avant l’âge de 16 ans ;
- une durée des symptômes d’au moins six semaines après avoir exclu les principaux diagnostics différentiels (
encadré 1 ).1
Vers des critères diagnostiques moins exigeants ?
Plus récemment, des critères de « diagnostic présomptif » de FS-AJI ont été proposés afin de permettre un diagnostic précoce, dès deux à trois semaines d’évolution, sur l’association d’une fièvre typique, associée comme précédemment à d’autres signes mineurs dont le rash ou la péricardite, et à des arthralgies sans nécessité que l’enfant ait développé une arthrite.2 Le risque avec ces critères moins exigeants – qui sont en cours de validation – est de porter un diagnostic présomptif par excès (d’où l’importance du diagnostic différentiel) ; l’intérêt est de pouvoir proposer plus rapidement un traitement efficace en lien avec un centre expert (liste des centres experts en France : www.fai2r.org ; en Europe et dans la plupart des pays du monde hors Amérique du Nord : www.printo.it).
Il existe un continuum entre la FS-AJI qui débute le plus souvent avant l’âge de 5 ans (exceptionnellement avant l’âge de 1 an) et la maladie de Still de l’adulte qui peut commencer à tout âge ; les critères diagnostiques sont assez similaires.3
Il existe un continuum entre la FS-AJI qui débute le plus souvent avant l’âge de 5 ans (exceptionnellement avant l’âge de 1 an) et la maladie de Still de l’adulte qui peut commencer à tout âge ; les critères diagnostiques sont assez similaires.3
Complications graves
La FS-AJI était caractérisée, avant l’introduction des traitements biologiques, par une évolution le plus souvent péjorative sur le plan fonctionnel : si une petite proportion des patients présentait une forme d’évolution « monocyclique » avec une rémission en quelques mois, la majorité développait une maladie active durant plusieurs années. Pour au moins 75 % de ces derniers patients, on observait une polyarthrite érosive. De plus, l’inflammation systémique prolongée était associée à un retard de croissance qui pouvait être majoré par le recours à une corticothérapie prolongée.4-8
Redoutable syndrome d’activation macrophagique
Dans la FS-AJI comme dans la maladie de Still de l’adulte, la complication aiguë la plus redoutée, car pouvant mettre en jeu le pronostic vital, est la survenue d’un syndrome d’activation macrophagique (SAM). Cette hyperactivation du système immunitaire est associée dans la FS-AJI à une dérégulation de l’interféron gamma et/ou de l’interleukine (IL)-18. À la différence de SAM liés à des défauts génétiques de régulation de l’activation lymphocytaire T, on ne note généralement pas d’excès de lymphocytes T activés dans les SAM de la FS-AJI.9
Il est important de repérer les patients à risque et de reconnaître précocement les signes biologiques et cliniques de SAM (encadré 2). Des critères diagnostiques de SAM dans le contexte d’une FS-AJI ont ainsi été proposés.9-10 Cependant, un SAM peut être évoqué dans certaines situations même sans remplir ces critères. Ce syndrome est d’autant plus compliqué à diagnostiquer que certains signes cliniques et biologiques, comme la fièvre ou un certain degré d’augmentation de la ferritinémie, sont présents de manière habituelle lors d’une poussée inflammatoire de FS-AJI ; de plus, les valeurs de certains marqueurs biologiques tels que les leucocytes, les plaquettes ou le fibrinogène peuvent être dans les normes au début d’un SAM. Il faut donc se méfier de valeurs anormalement peu élevées dans le contexte d’une maladie inflammatoire : elles peuvent précéder de peu une chute vers des valeurs très basses. Enfin, certains marqueurs de SAM comme la fièvre peuvent être masqués par les traitements, tout particulièrement un traitement ciblant l’IL-6.11
Il est important de repérer les patients à risque et de reconnaître précocement les signes biologiques et cliniques de SAM (encadré 2). Des critères diagnostiques de SAM dans le contexte d’une FS-AJI ont ainsi été proposés.9-10 Cependant, un SAM peut être évoqué dans certaines situations même sans remplir ces critères. Ce syndrome est d’autant plus compliqué à diagnostiquer que certains signes cliniques et biologiques, comme la fièvre ou un certain degré d’augmentation de la ferritinémie, sont présents de manière habituelle lors d’une poussée inflammatoire de FS-AJI ; de plus, les valeurs de certains marqueurs biologiques tels que les leucocytes, les plaquettes ou le fibrinogène peuvent être dans les normes au début d’un SAM. Il faut donc se méfier de valeurs anormalement peu élevées dans le contexte d’une maladie inflammatoire : elles peuvent précéder de peu une chute vers des valeurs très basses. Enfin, certains marqueurs de SAM comme la fièvre peuvent être masqués par les traitements, tout particulièrement un traitement ciblant l’IL-6.11
Amylose secondaire : gravissime mais de moins en moins fréquente
Au long cours, le pronostic vital peut être engagé chez certains patients du fait d’une amylose secondaire.4 Cette complication semble cependant survenir ces dernières années bien plus rarement que dans le passé, en partie du fait du meilleur contrôle de la maladie inflammatoire mais aussi peut-être de modifications de facteurs environnementaux non identifiés.
Atteinte pulmonaire sévère
Certains patients sont à risque de développer en quelques mois ou années une atteinte pulmonaire sévère, essentiellement interstitielle mais aussi à type de protéinose alvéolaire et/ou d’hypertension artérielle pulmonaire.
Ces dernières années ont vu augmenter très notablement, dans différents pays et continents, la proportion de patients réfractaires aux traitements usuels et développant ces atteintes pulmonaires. Il s’agit de patients ayant en général un début précoce de la maladie, une atteinte plus systémique qu’articulaire, des poussées de SAM parfois récurrentes, des réactions d’hypersensibilité à certains traitements biologiques ciblés.12-15 Chez la plupart de ces patients, un antigène particulier du système majeur d’histocompatibilité est mis en évidence : le human leukocyte antigen (HLA) DRB1*15, qui peut être présent à l’état hétérozygote ou homozygote ; cependant, cet HLA peut également être présent, dans des proportions moindres, chez des patients sains ou avec FS-AJI non compliquée.
Certains auteurs ont également noté une proportion relativement élevée de patients avec trisomie 21, mais les recherches génétiques menées par ailleurs chez les jeunes patients avec cette évolution pulmonaire péjorative n’ont rien apporté jusqu’à présent, y compris les analyses de l’ensemble du génome.
L’IL-18 et l’IL-1 semblent constamment très élevées dans ces formes particulières de la maladie.
Ces dernières années ont vu augmenter très notablement, dans différents pays et continents, la proportion de patients réfractaires aux traitements usuels et développant ces atteintes pulmonaires. Il s’agit de patients ayant en général un début précoce de la maladie, une atteinte plus systémique qu’articulaire, des poussées de SAM parfois récurrentes, des réactions d’hypersensibilité à certains traitements biologiques ciblés.12-15 Chez la plupart de ces patients, un antigène particulier du système majeur d’histocompatibilité est mis en évidence : le human leukocyte antigen (HLA) DRB1*15, qui peut être présent à l’état hétérozygote ou homozygote ; cependant, cet HLA peut également être présent, dans des proportions moindres, chez des patients sains ou avec FS-AJI non compliquée.
Certains auteurs ont également noté une proportion relativement élevée de patients avec trisomie 21, mais les recherches génétiques menées par ailleurs chez les jeunes patients avec cette évolution pulmonaire péjorative n’ont rien apporté jusqu’à présent, y compris les analyses de l’ensemble du génome.
L’IL-18 et l’IL-1 semblent constamment très élevées dans ces formes particulières de la maladie.
Traitement de fond : l’essor des biothérapies
Dans les formes de FS-AJI non compliquées, en particulier sans signes de SAM, les médicaments les plus utilisés au départ, puis souvent en appoint pour le confort, sont les anti-inflammatoires non stéroïdiens (encadré 3).
Les corticostéroïdes sont des médicaments plus puissants qui peuvent aider à passer un cap et restent le traitement d’attaque de référence du SAM ; cependant, on évite de les prescrire de manière prolongée à fortes doses du fait de leurs effets indésirables, en particulier un ralentissement de la croissance staturale de l’enfant.
La plupart des patients avec FS-AJI nécessitent un traitement de fond, c’est-à-dire un traitement au long cours, durant plusieurs mois ou années, ayant pour objectif l’obtention d’une maladie inactive sans corticostéroïdes.
La FS-AJI répond moins bien que les autres AJI au méthotrexate et même aux traitements anti-tumor necrosis factor (TNF).16-17 Ce n’est que depuis l’introduction, ces quinze dernières années, de traitements antagonisant l’interleukine (IL)-1 ou l’IL-618-20 que le pronostic de ces patients a été très favorablement modifié, la plupart obtenant une maladie inactive sous une première, deuxième ou parfois troisième biothérapie.21
Les corticostéroïdes sont des médicaments plus puissants qui peuvent aider à passer un cap et restent le traitement d’attaque de référence du SAM ; cependant, on évite de les prescrire de manière prolongée à fortes doses du fait de leurs effets indésirables, en particulier un ralentissement de la croissance staturale de l’enfant.
La plupart des patients avec FS-AJI nécessitent un traitement de fond, c’est-à-dire un traitement au long cours, durant plusieurs mois ou années, ayant pour objectif l’obtention d’une maladie inactive sans corticostéroïdes.
La FS-AJI répond moins bien que les autres AJI au méthotrexate et même aux traitements anti-tumor necrosis factor (TNF).16-17 Ce n’est que depuis l’introduction, ces quinze dernières années, de traitements antagonisant l’interleukine (IL)-1 ou l’IL-618-20 que le pronostic de ces patients a été très favorablement modifié, la plupart obtenant une maladie inactive sous une première, deuxième ou parfois troisième biothérapie.21
Bonne tolérance des anti-IL-1
L’efficacité rapide et la relative bonne tolérance du traitement anti-IL-1, qu’il s’agisse de l’anakinra, antagoniste du récepteur d’IL-1 à demi-vie courte, ou du canakinumab, anticorps monoclonal anti-IL-1 bêta, a amené plusieurs équipes à proposer un tel traitement en première intention, avant toute corticothérapie et très précocement sur un diagnostic présomptif de FS-AJI.22-23 Cette démarche est cohérente avec une approche de la maladie visant, quand c’est possible, une rémission complète rapide avec une approche se fixant des objectifs à des temps donnés et adaptant régulièrement le traitement à l’évaluation du patient : l’approche « treat-to-target ».24-25 Cette approche est proposée dans le Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) dont la dernière révision est en ligne sur le site de la Haute Autorité de santé depuis février 2024.26
Action rapide mais des effets indésirables pour les anti-IL-6
Les anti-IL-6, dont les chefs de file sont les anticorps monoclonaux antirécepteurs de l’IL-6 tocilizumab et sarilumab (encore à l’étude), sont également des traitements d’action rapide et d’une grande efficacité, y compris sur des formes plus évoluées de la maladie avec atteinte polyarticulaire, formes dans lesquelles l’efficacité des anti-IL-1 est moins constante.20 Cependant, ils sont associés à des effets indésirables, notamment infectieux, et, en cas d’administration intraveineuse, à quelques réactions d’hypersensibilité ;27 de plus, ils peuvent masquer des signes d’alerte d’une infection ou d’un SAM, à commencer par la fièvre.6
Essais avec de nouvelles molécules
Plus récemment, des essais ont été initiés dans la FS-AJI avec de petites molécules inhibitrices des Janus kinases (JAK), le tofacitinib et le baricitinib. Un autre anti-JAK, le ruxolitinib, a été utilisé chez certains patients. Ces anti-JAK pourraient avoir un effet intéressant non seulement sur l’activité systémique de la maladie mais également sur le SAM et chez quelques patients parmi ceux qui développent une atteinte interstitielle pulmonaire.28
Par ailleurs, un essai pilote a été mené avec l’anticorps anti-interféron gamma émapalumab dans des SAM réfractaires de la FS-AJI.29
Letableau résume les caractéristiques des principales biothérapies et petites molécules disponibles ou à l’essai dans la FS-AJI.
Par ailleurs, un essai pilote a été mené avec l’anticorps anti-interféron gamma émapalumab dans des SAM réfractaires de la FS-AJI.29
Le
Greffes de CSH réservées aux cas très sévères
Exceptionnellement, des traitements plus à risque de toxicité peuvent être discutés dans des formes très réfractaires, comme le traitement par thalidomide, des immunosuppresseurs variés ou le recours à une immunosuppression intensive suivie d’autogreffe ou d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). L’autogreffe de CSH a eu le vent en poupe il y a vingt à vingt-cinq ans avant d’être remise en question par l’émergence de traitements biologiques plus actifs et par la survenue de rechutes à distance de la greffe chez une forte proportion de patients.30 L’allogreffe de CSH a été essentiellement proposée ces dernières années à des patients réfractaires aux biothérapies (et souvent également aux anti-JAK) et avec atteinte pulmonaire. Mise en œuvre par des équipes expertes de la greffe, elle a été associée à des succès mais également, dans certains cas, à des complications sévères, voire létales, liées à la maladie ou à la procédure thérapeutique, et le recul est encore relativement court.31-34
Prise en charge globale
Eu égard à la complexité et à la sévérité de la maladie, le patient doit bénéficier, dès que le diagnostic est évoqué, d’une prise en charge et d’un suivi régulier associant une équipe experte, dans un centre de référence ou de compétence pour cette maladie rare (www.fai2r.org), en lien avec les soignants de proximité (médecin généraliste ou pédiatre, parfois kinésithérapeute et/ou infirmier), la famille, souvent l’école, parfois un réseau ville-hôpital. Les associations de patients et familles peuvent également apporter une aide appréciable.
Mise à jour des vaccinations et dépistage des infections
Quand le patient reçoit un traitement de fond, qui modifie ses réponses immunitaires aux infections, il faut que les vaccins soient mis à jour, y compris le vaccin contre la grippe chaque année. Le patient et ses proches doivent savoir qu’il est impératif de contacter rapidement un médecin en cas de début d’infection ou pour tout signe inhabituel. Il ne faut pas interrompre brutalement un traitement sans avis médical.
Gestion des handicaps fonctionnels articulaires
Une prise en charge kinésithérapique, voire ergothérapique, est à proposer chaque fois qu’un handicap fonctionnel articulaire est présent. Dans certaines situations, le chirurgien orthopédique peut intervenir, que ce soit pour des gestes simples ou pour le remplacement prothétique d’une articulation, geste de plus en plus exceptionnel du fait de l’amélioration de la prise en charge globale et précoce de la maladie.
Soutien psychologique familial
Un soutien psychologique est souvent souhaitable, tant pour l’enfant que pour ses proches.
Les associations de familles, dont l’association Kourir (www.kourir.org), en France, jouent un rôle essentiel d’information et de soutien aux familles.
Comme pour d’autres maladies chroniques, l’implication à l’adolescence de spécialistes des adolescents peut être très utile. Tous ces acteurs ainsi que les médecins d’adultes en amont de la transition peuvent être mobilisés autour du patient et de ses parents dans des programmes d’éducation thérapeutique.
Surtout, la complexité de cette maladie, la diversité des formes cliniques, le risque de complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital et l’évolution rapide des connaissances justifient l’implication d’un centre expert à chaque étape de la prise en charge du patient. Cette implication doit se poursuivre en médecine d’adultes après une transition bien préparée, même quand une rémission complète de la maladie a été obtenue.
Les associations de familles, dont l’association Kourir (www.kourir.org), en France, jouent un rôle essentiel d’information et de soutien aux familles.
Comme pour d’autres maladies chroniques, l’implication à l’adolescence de spécialistes des adolescents peut être très utile. Tous ces acteurs ainsi que les médecins d’adultes en amont de la transition peuvent être mobilisés autour du patient et de ses parents dans des programmes d’éducation thérapeutique.
Surtout, la complexité de cette maladie, la diversité des formes cliniques, le risque de complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital et l’évolution rapide des connaissances justifient l’implication d’un centre expert à chaque étape de la prise en charge du patient. Cette implication doit se poursuivre en médecine d’adultes après une transition bien préparée, même quand une rémission complète de la maladie a été obtenue.
Causes et évolution toujours mal connues
La FS-AJI conserve encore tous ses mystères au niveau étiologique et en partie sur ses modalités évolutives d’un patient à un autre, avec l’émergence récente de formes d’une gravité particulière par l’association d’un risque de SAM, de réaction paradoxale aux traitements et d’atteintes pulmonaires sévères. La FS-AJI est peut-être davantage un syndrome qu’une maladie, eu égard à la diversité des formes cliniques, qui justifient des approches thérapeutiques de plus en plus individualisées.35 Dans l’attente du développement d’outils fiables d’aide au diagnostic et à la thérapeutique que laissent entrevoir à moyen terme des travaux de recherche en vue d’une médecine personnalisée, une discussion au cas par cas avec une équipe experte s’impose à chaque étape de la prise en charge des patients.
Encadre
1. Principaux diagnostics différentiels de la forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique
Infections : arthrites infectieuses dont les arthrites bactériennes.
Arthrites et atteintes systémiques postinfectieuses, dont les atteintes multisystémiques post-Covid-19…
Maladies auto-inflammatoires monogéniques : fièvre méditerranéenne familiale, syndrome auto-inflammatoire par mutations du récepteur du TNF (TRAPS), déficit partiel en mévalonate kinase, déficit en antagoniste du récepteur de l’IL-1… ; certaines interféronopathies monogéniques.
Vascularites systémiques et maladies auto-immunes : maladie de Kawasaki surtout, plus rarement périartérite noueuse, vascularite à anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles, maladie de Takayasu… ; lupus érythémateux disséminé, hépatite auto-immune, maladie de Behçet…
Maladies inflammatoires intestinales et autres granulomatoses, dont la maladie de Crohn, les colites indifférenciées, les sarcoïdoses infantiles, dont le syndrome de Blau…
Maladies hémato-oncologiques : lymphomes, neuroblastomes métastatiques, histiocytose langerhansienne…
Diagnostic différentiel d’un syndrome d’activation macrophagique qui peut être inaugural dans certains cas : infections intracellulaires (virus d’Epstein-Barr, leishmaniose…) ± sur déficit immunitaire ; maladies monogéniques prédisposant au syndrome d’activation macrophagique (lymphohistiocytoses familiales, autres entités rares, certaines maladies métaboliques).
IL-1 : interleukine 1 ; TNF : tumor necrosis factor ; TRAPS : tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome.
Encadre
2. Diagnostiquer un syndrome d’activation macrophagique dans la forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique
Terrain : forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique active à ferritine élevée.
Facteurs déclenchants : arrêt inapproprié d’un traitement actif (corticothérapie, traitement biologique) ; introduction récente d’un traitement mal toléré ; infection intercurrente (virus, organismes intracellulaires).
Signes cliniques* : fièvre devenant continue ± troubles neurologiques (vertiges, somnolence) ± syndrome tumoral (hépatosplénomégalie…) ± amélioration paradoxale transitoire de l’atteinte articulaire.
Biologie* : hyperferritinémie majeure, hypertriglycéridémie, hypofibrinogénémie ; cytolyse et cholestase hépatiques ; leucocytes normaux (malgré un contexte inflammatoire) ou abaissés ; plaquettes normales ou diminuées ; vitesse de sédimentation brusquement ralentie, augmentation des transaminases ± hémophagocytose sur le frottis médullaire.
* Sous certains traitements comme l’anti-IL-6 tocilizumab, certains signes cliniques (comme la fièvre) et biologiques peuvent être absents ou retardés.
Encadre
3. Traitement de la forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique
Suppression ou traitement d’un éventuel facteur déclenchant.
Hospitalisation d’urgence, soins de support (au besoin transfusions…).
Traitement rapide (et avis spécialisé) :
– corticostéroïdes à dose élevée en urgence ;
– reprise ou introduction d’un traitement actif de la maladie sous-jacente à discuter avec les experts (notamment pour un anti-IL-1 à fortes doses) ;
– association possible à la ciclosporine, parfois étoposide si la situation est menaçante ;
– essai thérapeutique en cours avec un anti-interféron gamma (émapalumab) ;
– intérêt potentiel de traitement par anti-IL-18 ou par inhibiteur de JAK.
IL : interleukine ; JAK : Janus kinase.
Références
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Dans cet article
Encadrés
Résumé
La difficulté du diagnostic différentiel et l’évolution rapide des recommandations de prise en charge justifient l’avis précoce d’une équipe experte de cette maladie rare. De plus, il faut distinguer plusieurs formes de la maladie dont la physiopathologie, les modalités évolutives et la réponse aux traitements diffèrent. En particulier, on note une incidence accrue ces dernières années de formes associées à un syndrome d’activation macrophagique, une élévation majeure de l’interleukine (IL)-18 et des réactions paradoxales aux biothérapies habituellement efficaces, qu’il s’agisse des anti-IL-1 ou anti-IL-6.