La maladie d’Alzheimer est caractérisée sur le plan clinique par l’apparition progressive de troubles de la mémoire qui sont secondairement suivis par une aphasie, une apraxie, une agnosie et souvent des troubles du comportement. Les cas sporadiques surviennent avec une incidence croissante associée à l’âge surtout à partir de la 7e décennie de la vie, mais des cas plus précoces ou plus tardifs sont aussi possibles. Sur le plan neuropathologique, les lésions cérébrales de la maladie d’Alzheimer comprennent des plaques ­amyloïdes formées de peptides Aβ, des dégénérescences neurofibrillaires composées de protéine tau anormalement phosphorylée et de pertes synaptiques et neuronales associées à une neuro-inflammation. La plupart des études neuropathologiques ont été faites sur des prélèvements post mortem, mais pendant longtemps on a ignoré la date du début exact de la survenue des atteintes cérébrales. L’allèle E4 de l’apolipoprotéine E est un facteur de risque génétique majeur de la maladie d’Alzheimer. C’est grâce à des études cliniques précises et des études de biomarqueurs que l’on apprécie mieux maintenant le commencement des perturbations biologiques à l’origine des lésions cérébrales de la maladie d’Alzheimer. En effet, on sait maintenant qu’il existe une phase silencieuse longue d’une à deux décades où les perturbations biologiques des cellules cérébrales ne sont pas reflétées par des signes cliniques chez les patients atteints.1 La maladie d’Alzheimer est donc initialement une maladie biologique du cerveau où les signes cliniques ne sont que des complications assez tardives de processus cellulaires délétères évoluant depuis 10 à 20 ans.

Classification clinique

On décrit maintenant trois phases cliniques dans l’évolution de la maladie d’Alzheimer. Une phase présymptomatique, une phase de troubles cognitifs légers sans ­retentissement sur la vie quotidienne (mild cognitive impairment [MCI] des auteurs anglo-saxons) et une phase de troubles cognitifs marqués qui correspond aux stades de démence légers, modérés ou sévères. Le trouble cognitif subjectif (SCI) marqué par une plainte cognitive sans anomalies aux tests neuropsychologiques pourrait se situer entre la phase préclinique et le MCI. En 2011, une équipe a déterminé trois stades de phase préclinique de la maladie d’Alzheimer :2 stade 1, amyloïdose cérébrale seule ; stade 2, amyloïdose cérébrale et marqueurs de neurodégénérescence ; le stade 3 comprenant le stade 2 associé à un déclin cognitif léger. Une projection épidémiologique récente a montré qu’aux États-Unis, en 2017, 46,7 millions d’individus étaient atteints d’une forme préclinique de maladie d’Alzheimer en sachant que tous ne la développeront pas.3 Mais la découverte de marqueurs biologiques et par imagerie a permis de mieux cerner encore cette phase présymptomatique.4

Étude des biomarqueurs

Au cours des différentes phases préclinique et clinique de la maladie d’Alzheimer, l’analyse à grande échelle des biomarqueurs du liquide cérébrospinal et l’utilisation des marqueurs radioactifs pour le peptide Aβ et la protéine tau utilisés pour la tomographie par émission de positons (TEP) a permis de mieux préciser les phases biologiques évolutives survenant au cours de la phase clinique silencieuse de la maladie. Selon l’hypothèse de la cascade amyloïde, les perturbations initiales sont liées à l’accumulation de monomères et d’oligomères toxiques de peptide Aβ suivie par une accumulation neuronale de protéine tau et de dégénérescence synaptique et ­neuronale.

Liquide cérébrospinal

Dans le liquide cérébrospinal, la chute de la concentration du peptide Aβ témoignant d’un début d’accumulation pathologique de ce peptide toxique dans le cerveau pourrait survenir 20 ans avant la phase clinique des formes sporadiques de maladie d’Alzheimer et dépend de la présence ou non de l’allèle ApoE4. Une étude récente a montré l’influence de ce facteur de risque dans des ­cohortes de sujets normaux à différents âges de la vie. Chez 716 individus cognitivement normaux (de 17 à 99 ans), des études de la concentration du peptide Aβ 1-42 dans le liquide cérébrospinal ont été réalisées. L’âge de début de la chute des niveaux du peptide Aβ a été évalué à 50 ans chez les sujets non porteurs de l’allèle E4, à 43 ans chez les sujets porteurs d’un allèle E4 et avant 43 ans chez les sujets porteurs de deux allèles E4.5 Cela signifie que chez les sujets qui ont une amylose cérébrale considérée comme un facteur de risque majeur de maladie d’Alzheimer, les perturbations biologiques observées dans le ­liquide cérébrospinal débutent à 50 ans et aussi avant.
Selon l’hypothèse de la cascade amyloïde, les perturbations neuronales de tau surviennent après les effets toxiques des oligomères de peptide Aβ et sont mesurées par le dosage élevé de la protéine tau totale et de la ­protéine tau phosphorylée du liquide cérébrospinal. Ces trois biomarqueurs servent maintenant en routine clinique au diagnostic des lésions cérébrales de la maladie d’Alzheimer.4 Les conséquentes néfastes pour le ­cerveau de ces accumulations de peptide amyloïde et de protéine tau sont aussi marquées par l’apparition précoce d’un processus neuro-inflammatoire et d’une dégradation synaptique. Une étude portant sur 91 patients a montré que chez les patients ayant des troubles cognitifs légers le marqueur inflammatoire PKR dans le liquide cérébrospinal était augmenté par rapport aux sujets contrôles.6 Une autre recherche analysant les résultats de deux cohortes de patients a aussi montré que la concentration du marqueur synaptique synaptotagmine du liquide cérébrospinal était plus grande chez les patients ayant des troubles cognitifs légers que chez les individus contrôles, témoignant que la destruction synaptique est précoce et responsable des troubles ­cognitifs débutants.7 Cela incite à penser qu’au cours de l’évolution de la maladie d’Alzheimer, les atteintes cérébrales précoces sont diffuses pendant la phase silencieuse et pendant celle des troubles cognitifs légers.

Imagerie TEP et phase préclinique

Depuis plusieurs années, comme il est possible de voir les anomalies biologiques du liquide cérébrospinal très précocement au cours de l’évolution cérébrale de la maladie d’Alzheimer, il est maintenant possible de ­visualiser les accumulations de peptide amyloïde et de protéine tau cérébrale grâce à l’imagerie TEP. L’imagerie par TEP amyloïde a été développée en premier, avec maintenant plusieurs marqueurs, et l’imagerie tau est utilisée en recherche et est en cours de développement en clinique. Une étude de 2016 a inclus 437 patients non déments qui ont tous eu une évaluation des biomarqueurs du liquide cérébrospinal et une TEP amyloïde utilisant le florbétapir.8 Certains patients avaient des taux diminués de peptide amyloïde 1-42 du liquide cérébrospinal et une TEP amyloïde normale. Sur le long terme, ces patients avaient un taux d’accumulation de peptide amyloïde plus marqué que les patients doublement positifs. Les auteurs ont conclu que la chute de la concentration du peptide amyloïde du liquide cérébrospinal est un événement plus précoce que la positivité de la TEP amyloïde utilisant le florbétapir. Le processus initial d’accumulation de peptide amyloïde cérébral se détecte d’abord par la chute de la concentration dans le liquide cérébrospinal puis par la constitution de plaques amyloïdes cérébrales visibles grâce en TEP amyloïde.
Quelle est l’évolution de la positivité des TEP amyloïdes et tau au cours de la phase préclinique de la maladie d’Alzheimer ? Une recherche clinique a répondu à cette question ;9 60 sujets cognitivement normaux (35 femmes et 25 hommes) ont été suivis pendant 7 ans avec des TEP amyloïdes (PIB) et tau (flortaucipir) et des bilans neuropsychologiques itératifs. Les résultats montrent que les TEP amyloïdes sont les premières à se positiver au cours de la phase préclinique. La TEP tau augmente plus vite chez les patients cognitivement normaux et ayant une quantification de TEP amyloïde plus importante. Le déclin cognitif est clairement associé aux augmentations de la positivité de la TEP tau au cours des 7 ans. Cela valide qu’au cours de la phase présymptomatique les modifi­cations biologiques amyloïdes visibles en TEP initient les modifications biologiques tau. Des projets de recherche en phase préclinique sont en cours pour évaluer la dynamique temporelle de l’apparition des anomalies biologiques inflammatoires et de dégénérescences synaptiques par analyse du liquide cérébrospinal et imagerie TEP.

Marqueurs sanguins

Il semble évident que la détection des patients en phase préclinique de maladie d’Alzheimer en utilisant des ­techniques invasives comme la ponction lombaire ou onéreuses comme les TEP ne pourra pas être mise en place en routine clinique tant qu’une thérapeutique ­efficace n’aura pas été découverte. Ce contexte justifie la recherche de biomarqueurs sanguins et explique le grand nombre des études qui leur sont consacrées (v. p. 156). Les résultats actuels sont contradictoires, comme les études cherchant à mettre en évidence une amylose cérébrale (qui se développe initialement au cours de la phase ­préclinique et est un facteur de risque de la maladie ­d’Alzheimer) ou une modification au cours de la maladie d’Alzheimer clinique par le dosage plasmatique des ­peptides Aβ 1-42 et 1-40 et de leur ratio. Utilisant des ­méthodes biochimiques différentes, deux études très récentes ont montré que les ratios pouvaient prédire la présence d’une amylose cérébrale chez des sujets cognitivement normaux.10, 11 Une étude taïwanaise a révélé que le produit Aβ 42 x Aβ 40 pouvait prédire le déclin cognitif chez des patients ayant des troubles cognitifs légers.12
Les données de la cohorte française BALTAZAR montrent que les concentrations d’Aβ 40 et Aβ 42 sont plus basses chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer mais ne trouvent pas de différence concernant le ratio Aβ 42/Aβ 40.13 Dans une étude hollandaise, ce ratio est plus bas chez les patients atteints de maladie ­d’Alzheimer.14 Des études plasmatiques sur des cohortes plus grandes de patients en phase préclinique incluant les biomarqueurs amyloïdes, tau, les neurofilaments, les marqueurs synaptiques et inflammatoires vont avoir pour but de mieux découvrir les sujets à risque de maladie d’Alzheimer par une simple prise de sang en comparant les résultats aux marqueurs du liquide cérébrospinal, de la TEP et aux signes cliniques évolutifs.

Classification biologique et par imagerie ATN

Que ce soit au cours de la phase préclinique, des troubles cognitifs légers, ou de la phase de troubles ­cognitifs avérés (démences), l’utilisation des biomarqueurs a permis de classer en recherche, sur le plan biologique, l’état d’évolution des lésions cérébrales en trois catégories ATN.1 La classification A (pour amyloïde) est positive si la concentration d’Aβ du liquide cérébrospinal est basse ou si la TEP amyloïde est ­positive. La classification T (pour tau) est positive si la protéine tau phosphorylée du liquide cérébrospinal est élevée ou si la TEP tau est positive. La catégorie N (pour neurodégénérescence) est positive si la protéine tau totale du liquide cérébrospinal est augmentée, si la TEP au fluorodésoxyglucose (FDG) est pathologique ou si l’imagerie par résonance magnétique (IRM) montre une atrophie cérébrale. Une amylose cérébrale pure est classée A+T-N- et une démence maladie d’Alzheimer évoluée sera classée A+T+N+. Toutes les classifications intermédiaires sont possibles et ne correspondent pas obligatoirement à une maladie d’Alzheimer mais peuvent être associées à une démence fronto-temporale ou à une maladie à corps de Lewy. La classification A-T+N+ correspond à une suspicion de pathologie non-Alzheimer (suspected non-amyloid pathology). L’évolution des lésions biologiques est décrite dans la figure ci-dessus, et des études de validation de cette classification sont en cours.

Conséquences pratiques de la phase biologique

La connaissance de l’existence d’une phase préclinique biologique et lésionnelle longue conduit à se poser ­plusieurs questions.
Comment la diagnostiquer ? Il est certain que les explorations invasives ou coûteuses ne peuvent être mises en place de façon étendue. Les chercheurs se sont tournés vers un ou des diagnostics simples et abordables où le diag­nostic sanguin tient une grande place des travaux actuels sans oublier d’autres explorations fonctionnelles en cours.
Est-il utile de diagnostiquer actuellement cette phase si on n’a pas de traitement disponible et si l’évolution pour chaque individu est peu prévisible ? Un bénéfice important pourrait être de mettre en place une prévention secondaire incluant la pratique sportive, la stimulation des capacités cognitives, le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension artérielle, diabète, hypercholestérolémie, dépendances tabagique et alcoolique). Mais a-t-on besoin de connaître son état d’amylose cérébrale pour faire cette prévention secondaire qui est forcément bénéfique à notre état de santé dans de nombreux domaines ?
Quelle est la répercussion sur les essais cliniques ?15 La connaissance de la phase préclinique est très utile pour la sélection de patients ayant encore des neurones susceptibles d’être protégés de façon plus pertinente en l’absence de lésions cérébrales évoluées. Les critères d’efficacité primaire d’un essai seront étendus à des ­évolutions de marqueurs par imagerie ou biologiques. Ce ne seront que des critères intermédiaires, et l’arrêt, le ralentissement ou la prévention du déclin cognitif ­restera un critère majeur, comme par exemple l’évaluation de la durée d’entrée dans la phase troubles cognitifs légers ou la quantification de la pente du déclin de certains scores cognitifs.

Phase privilégiée

La maladie d’Alzheimer se développe silencieusement pendant 10 à 20 ans sur les plans biologique et lésionnel avant les premiers signes cliniques. C’est une phase ­privilégiée pour les essais thérapeutiques et la prévention secondaire, mais son diagnostic nécessite encore de disposer d’un ou plusieurs tests précoces, efficaces, non invasifs et abordables. Il est certain que, lorsqu’un traitement modifiant l’évolution clinique (et biologique) de la maladie sera découvert, la mise en évidence de cette phase biologique sera capitale pour détecter ­précocement les individus à risque et mettre en place une stratégie thérapeutique efficiente de type maladie chronique afin de prévenir les complications tardives de cette maladie biologique définies par les désordres cognitifs et comportementaux progressifs. 
Résumé
Maladie d’alzheimer : une maladie biologique ?
La maladie d’Alzheimer débute souvent cliniquement par des troubles de la mémoire suivis progressivement par une aphasie, une apraxie, une agnosie et des perturbations comportementales. Des études récentes de marqueurs biologiques du liquide cérébrospinal ou par tomographie par émission de positions (TEP) amyloïde et tau ont montré que les anomalies pouvaient commencer une à deux décennies avant l’apparition des premiers symptômes. Cette phase cliniquement silencieuse est une phase biologique où les neurones combattent les effets toxiques de l’accumulation amyloïde et tau ainsi que la neuro-inflammation. Une classification biologique ATN a été proposée (A : amyloïde, T : tau, N : neurodégénérescence). La découverte de biomarqueurs sanguins ou autres devrait permettre de détecter cette phase silencieuse et faciliter la mise en place d’essais thérapeutiques à un moment de l’évolution de la maladie par TEP où les lésions cérébrales sont plus minimes et les neurones moins atteints afin de prévenir le déclin cognitif ultérieur de cette maladie.
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