Les traitements antiparkinsoniens permettent aujourd’hui de corriger les symptômes moteurs au début de la maladie, mais ne ralentissent pas sa progression, qui s’accompagne de complications motrices (chutes, fluctuations et dyskinésies) et non motrices (troubles cognitifs, du sommeil, dysautonomie, comportementaux, douleurs…). Les traitements de seconde ligne (stimulation cérébrale profonde, pompes à apomorphine ou lévodopa [L-dopa]) sont indiqués pour un nombre limité de patients mais ne corrigent pas les symptômes non moteurs et sont lourds à mettre en place et coûteux. Il n’existe pas de traitement curatif pour la maladie de Parkinson. Les grands défis qu’il reste à relever aujourd’hui sont : de continuer à améliorer le traitement des symptômes moteurs et non moteurs ; de développer des stratégies thérapeutiques visant à ralentir ou stopper la progression de la maladie ; et de personnaliser la prise en charge des patients pour optimiser le rapport bénéfice-risque des différents traitements.

Traitements symptomatiques

Traitement des symptômes moteurs et des fluctuations motrices

La découverte dans les années 1960 des effets bénéfiques de la L-dopa sur les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson a été une révolution pour la prise en charge de cette maladie. Cependant, la L-dopa s’accompagne à plus ou moins long terme de complications motrices (fluctuations et dyskinésies) liées à la progression de la maladie, et à ses propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques défavorables : son absorption est capricieuse, sa demi-vie est courte, son passage à travers la barrière hémato-encéphalique est parfois aléatoire, elle entraîne à long terme des mouvements anormaux (dyskinésies). Depuis les années 1980, les progrès effectués ont tenté de contourner ces problèmes pharmacologiques et abouti au développement des agonistes dopaminergiques puis des inhibiteurs des enzymes du métabolisme de la dopamine (inhibiteurs de la cathécol-O-méthyltransférase et inhibiteurs de la monoamine oxydase B). Tous ces médicaments ont démontré une amélioration de la durée de la phase « off », mais ne permettent pas de contrôler parfaitement les fluctuations motrices lorsque la maladie est plus évoluée. Les progrès récents sont essentiellement de nouvelles formes galéniques ou de nouvelles molécules des classes existantes : formes à relargage progressif de L-dopa (IPX066 [Rytary]), nouvel inhibiteur de la cathécol-O-méthyltransférase (opicapone) ou de la monoamine oxydase B (safinamide).1-3 Ils présentent quelques avantages par rapport aux médicaments existants mais ne sont pas encore disponibles en France. De nouvelles formes d’administration de L-dopa sont en cours de développement, soit par voie inhalée pour faciliter le déblocage rapide des patients (CVT-301), soit par voie transcutanée pour une administration continue (Neuroderm), soit en utilisant une prodrogue de la L-dopa passant mieux la barrière intestinale (ONO-2160). Des formes sublinguales ou inhalées d’apomorphine ont également été testées dans des études de preuve de concept.Un des éléments favorisant la survenue des dyskinésies et fluctuations est l’administration pulsatile des traitements dopaminergiques. Les traitements visant à stimuler de manière continue le système dopaminergique en administrant le traitement à l’aide de pompes (administration intrajéjunale de L-dopa ou sous-cutanée d’apomorphine) ou par la stimulation cérébrale profonde ont tous montré leur efficacité dans des essais randomisés en double aveugle. La question est de savoir à quel patient et à quel stade de la maladie les proposer.4 Des études comparant directement ces différentes stratégies thérapeutiques sont actuellement en discussion. Des études testant l’utilisation de ces stratégies plus tôt dans la maladie ont déjà été réalisées pour la stimulation cérébrale profonde (EARLYSTIM)5 et sont en cours pour les pompes à apomorphine (EARLYPUMP). Les symptômes moteurs pourraient également être améliorés par la modulation pharmacologique d’autres systèmes de neurotransmetteurs, non dopaminergiques. Ainsi, des antagonistes des récepteurs A2A de l’adénosine ont été testés dans des essais thérapeutiques dont les résultats ont été encourageants en phase II mais contradictoires en phase III.6 La question n’est donc pas tranchée, même si un de ces médicaments est aujourd’hui commercialisé au Japon (istradéfylline).Enfin, de manière plus anecdotique, des stratégies de thérapie génique ont été envisagées pour améliorer les symptômes moteurs dans la maladie de Parkinson. L’idée est d’administrer directement l’ensemble de la machinerie enzymatique par injection d’un virus exprimant les différents enzymes dans le striatum des patients. Une étude de preuve de concept a montré des résultats encourageants montrant l’innocuité de la procédure, une augmentation de la synthèse de dopamine en imagerie, et l’amélioration des symptômes moteurs dans cette étude réalisée en ouvert.7 Ces résultats restent à confirmer dans des études plus larges et contrôlées, et la place de cette thérapeutique dans la stratégie de prise en charge des patients reste à déterminer.

Traitement des dyskinésies

Le seul traitement médicamenteux dont l’efficacité a été démontrée et qui est disponible sur le marché est l’amantadine, un « vieux » médicament initialement développé pour le traitement des infections virales. Ses propriétés antidyskinétiques seraient liées à son action antagoniste des récepteurs acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA) du glutamate. Une forme à libération prolongée d’amantadine a récemment confirmé cette efficacité dans un essai randomisé et a été approuvée par la Food and Drug Administration aux États-Unis. Cependant, l’efficacité de l’amantadine reste incomplète et s’accompagne d’effets indésirables (hypotension, hallucinations, livedo). Les progrès réalisés dans les modèles animaux laissent penser qu’une action sur les systèmes glutamatergiques, cholinergiques ou sérotoninergiques pourrait être efficace, et de nombreux médicaments candidats sont en cours de développement pour essayer de mieux traiter ces symptômes invalidants.8 Cependant, là encore, des résultats encourageants dans les phases précoces de développement n’ont malheureusement pas été confirmés dans les phases III, soulevant les problèmes méthodologiques de leur évaluation (effet placebo important, variabilité du symptôme, schéma des essais thérapeutiques…).

Prévention des complications motrices

Seuls les agonistes dopaminergiques ont montré qu’ils étaient capables de retarder l’apparition des compli- cations motrices lorsqu’ils sont prescrits en première intention par rapport à la L-dopa. Cette stratégie a ses limites compte tenu de leur profil de tolérance.9 Le caractère pulsatile de la stimulation dopaminergique par la L-dopa ayant été évoqué pour expliquer l’apparition des complications motrices, des stratégies de stimulation continue ont été testées pour essayer de les retarder. Cependant, l’utilisation de formes à libération prolongée de L-dopa10 ou de l’ajout précoce d’un inhibiteur de son métabolisme (inhibiteur de la cathécol-O-méthyltrans- férase) n’ont pas montré d’efficacité.11 L’hypothèse que le blocage précoce de la stimulation glutamatergique pourrait repousser l’apparition des complications est actuellement testée dans un essai thérapeutique comparant l’amantadine à un placebo au moment de l’introduction de la L-dopa (essai PREMANDYSK).

Symptômes non moteurs

Le traitement des symptômes non moteurs liés à la diffusion des lésions cérébrales en dehors du système dopaminergique est un enjeu majeur et une des plaintes principales des patients. Le développement thérapeutique dans ce domaine est cependant entravé par plusieurs problèmes : les symptômes sont polymorphes et variables d’un patient à l’autre ; il n’existe pas de bons modèles précliniques ; et le marché est généralement considéré comme peu attractif par les industriels. Il faut tout de même noter quelques avancées dans ce domaine, comme la démonstration récente de l’efficacité d’un nouvel antagoniste des récepteurs de la sérotonine 5HT2, la pimavansérine, dans les hallucinations de la maladie de Parkinson.12 Des essais thérapeutiques sont en cours pour des médicaments luttant contre la somnolence, les troubles digestifs ou la dysautonomie.

Ralentir ou stopper l’évolution de la maladie

L’absence de traitement neuroprotecteur dans la maladie de Parkinson n’est pas due à l’absence de tentative d’essais thérapeutiques dans ce domaine. En 2009, plus de 30 essais thérapeutiques ayant inclus plus de 30 000 patients parkinsoniens testant différentes stratégies avaient été réalisés sans succès.13 Ces échecs sont d’origine multiple  : cibles thérapeutiques trop précises dans une maladie à la physiopathologie complexe, mauvaise prédictibilité des modèles précliniques, intervention trop tardive, absence de marqueurs de progression, et problèmes de méthodologie des essais cliniques. Les progrès récents laissent espérer que la tendance va s’inverser.

De nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux modèles précliniques

Depuis la découverte dans les années 1990 de formes familiales en rapport avec des mutations du gène codant l’alpha-synucléine, principale protéine accumulée dans les neurones dopaminergiques (corps de Lewy), des progrès majeurs ont été réalisés sur la compréhension des mécanismes de la maladie de Parkinson. Il existe aujourd’hui plus d’une dizaine de gènes connus comme pouvant être responsables de formes génétiques de la maladie de Parkinson.14 Quoique rares, ces mutations génétiques apportent des informations capitales sur les mécanismes moléculaires causaux de la dégénérescence des neurones : agrégation protéique, mécanismes oxydatifs, anomalies mitochondriales, d’autophagie, d’excitotoxicité… Les études anatomopathologiques ont par ailleurs montré que la maladie de Parkinson ne se cantonne pas à l’atteinte des neurones dopaminergiques mais « diffuse » vers d’autres structures cérébrales selon un mécanisme « prion-like ».15 Des phénomènes de neuro-inflammation ont également été mis en évidence.16 Les études épidémiologiques ont par ailleurs précisé les facteurs de risque (pesticides, traumatismes crâniens) ou protecteurs (tabagisme, café) de la maladie. Combinées avec les progrès des techniques de génie génétique (ARN interférents, système d’édition [CRISPR/Cas9]) et de biologie cellulaire (transformation de cellules souches en neurones dopaminergiques), ces découvertes permettent aujourd’hui de mettre au point des modèles précliniques plus proches de la pathologie humaine. Il existe donc un renouveau de la recherche préclinique dans la maladie de Parkinson, avec la découverte de nouvelles cibles, des outils thérapeutiques innovants, et de nouveaux modèles pour les tester.

Une méthodologie repensée pour les essais cliniques


Traiter plus tôt

L’ambition de ralentir ou stopper l’évolution de la maladie de Parkinson n’est concevable qu’à un stade où la perte des neurones reste limitée. Une intervention trop tardive, au stade où les neurones dopaminergiques ont déjà dégénéré, n’aurait pas d’effet sur les symptômes. Malheureusement, les symptômes moteurs n’apparaissent que lorsqu’au moins 50 % des neurones dopaminergiques de la substance noire ont disparu. Il est donc essentiel de pouvoir détecter la maladie plus tôt, avant l’apparition des symptômes moteurs. Certains symptômes peuvent apparaître avant la manifestation motrice de la maladie. C’est le cas par exemple de l’hyposmie, la constipation et la dépression. Malheureusement, ces symptômes ne sont pas spécifiques et ne permettent pas de réaliser un dépistage en population. En revanche, la combinaison de ces symptômes avec des données génétiques ou d’imagerie pourrait permettre de dépister des populations à très haut risque de développer la maladie.17 Par ailleurs, les troubles du comportement en sommeil paradoxal (REM sleep behavioral disorders) peuvent aussi apparaître au stade prémoteur de la maladie. Ces troubles se caractérisent par des mouvements ou des cris pendant le sommeil (les patients « vivent » leurs rêves) liés au défaut d’atonie musculaire qui accompagne habituellement le sommeil paradoxal. Il a récemment été montré que les patients ayant des troubles du comportement en sommeil paradoxal idiopathiques (sans syndrome parkinsonien associé) ont un fort taux de conversion vers une maladie de Parkinson.18 Cette population à haut risque serait particulièrement adaptée pour proposer une stratégie neuroprotectrice précoce. C’est également le cas des sujets porteurs de mutations génétiques dominantes de la maladie (SNCA, LRRK2) qui seraient de bons candidats pour un traitement préventif. Des mutations dans le gène GBA codant la glucocérébrosidase sont également un important facteur de risque de développer une maladie de Parkinson. La pénétrance de ces mutations est cepen- dant très faible, de l’ordre de 15 à 30 % à l’âge de 80 ans.19 À l’heure actuelle, les études réalisées chez ces sujets à haut risque de développer une maladie de Parkinson sont observationnelles et s’attachent à identifier des marqueurs de progression précliniques.

Biomarqueurs de progression

La mise en évidence d’un effet modificateur de la maladie, notamment au stade présymptomatique, nécessite de pouvoir suivre sa progression. Il n’existe pas, aujour- d’hui, de marqueur satisfaisant permettant de suivre le cours évolutif de la maladie. Le marquage des terminaisons dopaminergiques par imagerie nucléaire (DaT scan) est coûteux et semi-quantitatif. De nouvelles techniques d’imagerie par résonance magnétique telles que la quantification du signal de la neuromélanine dans la substance noire sont en développement. La recherche de marqueurs dans les fluides biologiques, que ce soit en périphérie ou dans le liquide céphalorachidien, s’est pour l’instant avérée décevante. C’est sans doute la combinaison de ces différents marqueurs qui sera utile, surtout s’ils permettent de mettre en évidence l’engagement du candidat médicament avec sa cible.

De nouveaux schémas d’étude, notion de stratification des patients

Un autre problème des essais de neuroprotection est de pouvoir recruter la « bonne » population de patients, celle qui présente le mécanisme ciblé par le traitement. La stratégie la plus évidente est d’identifier les patients porteurs de mutations causales de la maladie pour des thérapies ciblées, et c’est ce qui se fait pour certaines d’entre elles. Mais identifier des groupes homogènes de patients dans la forme sporadique est un défi plus ambitieux. Un projet européen rassemblant des partenaires académiques et industriels du médicament a pour objectif de revisiter la classification des maladies neurodégénératives (dont la maladie de Parkinson), non pas sur leur phénotype mais sur la base des mécanismes impliqués grâce à la combinaison de marqueurs cliniques, d’imagerie et biologiques, afin de définir une nouvelle taxonomie plus adaptée (projet AETIONOMY).

Vers une médecine personnalisée et de précision ?

L’ensemble de ces développements, qu’ils soient thérapeutiques ou plus fondamentaux, montrent bien qu’il n’y a pas « une » maladie de Parkinson mais « des » maladies de Parkinson aboutissant à des trajectoires évolutives différentes. Déterminer sur le plan individuel ces différents profils est un enjeu pour personnaliser la prise en charge des patients.

Prédiction de la progression

Prédire la progression d’une maladie chronique et inexorablement progressive peut paraître éthiquement dis- cutable, notamment en l’absence de stratégie préventive ou curative. Cependant, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques passe par la meilleure connaissance des facteurs qui influencent cette progression : l’intérêt pour la recherche est donc indéniable. Sur le plan de la prise en charge des patients, des méthodes de rééducation, motrice ou cognitive, pourraient être privilégiées en fonction du profil évolutif des patients.Ainsi, de nombreuses études cherchent aujourd’hui à mieux caractériser le profil évolutif des patients en fonction de leurs caractéristiques individuelles. Des méthodes de stratification combinant données cliniques et génétiques sont aujourd’hui utilisées en recherche. La « clusterisation » des données cliniques de grandes cohortes de patients a ainsi permis d’identifier les facteurs associés à une progression lente ou rapide : la présence précoce d’une dysautonomie ou de troubles du sommeil semble par exemple être de mauvais pronostic.20 Les patients qui ont un nombre plus important de polymorphismes génétiques associés à la maladie de Parkinson, un « score de risque génétique » plus élevé, ont une évolution plus rapide.21 Des algorithmes combinant facteurs de risque cliniques et génétiques permettent de prédire le risque de démence sur le plan individuel.22, 23

Prédiction des effets indésirables

Personnaliser le traitement sur le plan individuel, c’est aussi être capable d’identifier les patients répondeurs ou non répondeurs. Dans la maladie de Parkinson, par définition, la réponse à la L-dopa est généralement bonne. En revanche, la sensibilité aux effets indésirables varie beaucoup d’un patient à l’autre. Par exemple, les trou- bles du comportement de type compulsif (jeux, achats, alimentation compulsive et hypersexualité) surviennent chez 15 à 20 % des patients traités par les agonistes dopaminergiques, notamment chez les jeunes, mais il n’est pas possible aujourd’hui de les identifier avant. Dans une étude de preuve de concept, il a été montré qu’un modèle clinico-génétique était capable d’approcher une prédiction cliniquement pertinente.24

Personnaliser la prise en charge

Au fur et à mesure que la maladie avance, le traitement antiparkinsonien devient de plus en plus complexe et difficile à gérer pour le patient et son entourage : fractionnement des doses, multiplicité des médicaments, gestion des pompes et du matériel associé. Par ailleurs, la prise en charge de la maladie est pluridisciplinaire, associant kinésithérapeute, orthophoniste, neuropsychologue, ergothérapeute et médecins. La formalisation d’un parcours de soins adapté pour chaque patient est aujourd’hui encouragée par les autorités de santé. La mise en place des centres experts Parkinson doit aider à les formaliser. L’efficience de cette prise en charge multidisciplinaire en réseau reste à prouver en France, mais une étude médico-économique réalisée aux Pays-Bas semble montrer des résultats encourageants sur le plan médico-économique.2
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Une recherche dynamique, mais des progrès lents

Beaucoup reste à faire pour améliorer le traitement et la prise en charge de la maladie de Parkinson. La recherche, qu’elle soit préclinique ou clinique, est très dynamique même si les progrès sont toujours trop lents pour les patients. En France, le réseau national de recherche clinique sur la maladie de Parkinson (NS-PARK/FCRIN) adossé aux centres experts Parkinson est un atout majeur pour accélérer les connaissances et le transfert précoce de l’innovation vers les patients. 
Références
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2. Hauser RA, Hsu A, Kell S, et al. Extended-release carbidopa-levodopa (IPX066) compared with immediate-release carbidopa-levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations: a phase 3 randomised, double-blind trial. Lancet Neurol 2013;12:346-56.
3. Schapira AH, Fox SH, Hauser RA, et al. Assessment of safety and efficacy of safinamide as a levodopa adjunct in patients with parkinson disease and motor fluctuations: A randomized clinical trial. JAMA Neurol 2017;74:216-24.
4. Odin P, Ray Chaudhuri K, Slevin JT, et al. Collective physician perspectives on non-oral medication approaches for the management of clinically relevant unresolved issues in Parkinson's disease: Consensus from an international survey and discussion program. Parkinsonism Relat Disord 2015;21:1133-44.
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Résumé

Malgré le traitement dopaminergique qui améliore les symptômes moteurs, de nombreux défis restent à relever pour améliorer la prise en charge de la maladie de Parkinson. Le traitement dopaminergique s’accompagne de complications motrices, n’est pas efficace sur les symptômes non moteurs, et n’a pas d’action neuroprotectrice, c’est-à-dire qu’il ne change pas la progression de la maladie. Les traitements de seconde ligne, agissant également surtout sur les symptômes moteurs, tels que la stimulation cérébrale profonde et les administrations continues par pompes de lévodopa ou d’apomorphine, sont bénéfiques pour un nombre limité de patients mais aux dépens de contraintes importantes pour les patients et l’entourage, et d’un coût important pour la société. De nombreuses stratégies thérapeutiques sont en cours d’évaluation pour améliorer les fluctuations motrices, les dyskinésies et les symptômes non moteurs. Le développement concomitant de modèles précliniques plus prédictifs et de biomarqueurs de progression de la maladie devrait permettre d’accélérer le développement de stratégies neuroprotectrices innovantes. La stratification des patients par la combinaison de données cliniques, biologiques et d’imagerie cérébrale aidera le passage vers une médecine de précision pour une prise en charge personnalisée des patients.