Le contrôle de l’hypertension artérielle en France est encore insuffisant malgré une progression régulière. Il existe un paradoxe entre, d’un côté, le rôle central du médicament dans la stratégie thérapeutique de l’hypertension et sa grande disponibilité (quasi-gratuité des soins et grand nombre de médicaments disponibles et bon marché) et, de l’autre, sa sous-utilisation par inertie thérapeutique et inobservance.1 L’objectif général de l’utilisation des associations fixes d’antihypertenseurs est d’améliorer l’acceptabilité des traitements, l’observance médicamenteuse, le contrôle de la pression artérielle et la réduction des complications cardiovasculaires.2

Associations de médicaments antihypertenseurs

L’intérêt d’associer deux médicaments antihypertenseurs issus de classes pharmacologiques différentes est d’améliorer la balance bénéfice-risque du traitement. Le bénéfice est lié à une plus grande efficacité antihypertensive, en raison de la synergie des mécanismes d’action qui, d’une part, agissent sur deux causes différentes (la physiopathologie de l’hypertension est multifactorielle) pour baisser la pression artérielle et, d’autre part, bloquent les contre-régulations physiologiques limitant la baisse de la pression artérielle. Cette synergie potentialisatrice explique que l’effet observé est supérieur à la somme des effets individuels liés à chaque mécanisme d’action. Par exemple, une association d’un diurétique et d’un antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine II (ARA2) lutte à la fois contre l’hypervolémie et la vasoconstriction. En outre, l’ARA2 bloque l’activation des récepteurs AT1 par l’angiotensine II en réponse à la réduction de la volémie par le diurétique. Une méta-analyse très largement citée3 a montré que l’association de deux médicaments de classe pharmacologique différente permettait d’obtenir un effet antihypertenseur 5 fois plus important que l’effet antihypertenseur obtenu avec la stratégie de dose-titration d’un seul médicament.
Il est important de tenir compte non seulement de l’efficacité antihypertensive, mais aussi des effets indésirables. De la même manière que la synergie permet de limiter les contre-régulations mises en jeu pour limiter la baisse tensionnelle, la synergie permet aussi de limiter les effets indésirables. Par exemple, associer un bêta-bloquant à une dihydropyridine permet de réduire la tachycardie réflexe et les palpitations. Inversement, les dihydropyridines diminuent la probabilité de survenue d’une bradycardie mal tolérée ou d’un phénomène de Raynaud en réponse aux bêtabloquants. Autre exemple, les ARA2 diminuent le risque d’œdèmes des membres inférieurs induits par les antagonistes calciques.4 Il existe cependant des effets indésirables qui ne peuvent être limités ou supprimés par l’association à un anti-hypertenseur d’une autre classe pharmacologique. Par exemple, les bêtabloquants peuvent entraîner une asthénie, une impuissance ou des troubles du sommeil, effets qui ne sont pas antagonisés par une autre classe pharmacologique.
Jusque dans les années 1990, les associations d’antihypertenseurs étaient surtout des associations « libres », combinant deux comprimés ou gélules. Une étape supplémentaire consiste à associer dans le même comprimé (ou la même gélule) les deux principes actifs. On parle alors d’association thérapeutique fixe.
Les avantages des associations fixes par rapport aux associations libres sont nombreux :
– un rapport de posologies étudié selon des règles strictes ; les associations fixes d’antihypertenseurs sont développées par l’industrie du médicament selon des plans factoriels, qui comparent l’efficacité de plusieurs combinaisons de doses entre elles (v. figure).3 Un plan factoriel, réalisé sur un grand nombre de patients dans de bonnes conditions méthodologiques permet de déterminer avec précision le meilleur rapport bénéfice-risque (par exemple baisse de pression artérielle-hypokaliémie) parmi les diverses combinaisons de doses ;...

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