Immunothérapies anticancéreuses anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4

Les checkpoints immunitaires ou points de contrôle de la réponse immunitaire sont un ensemble de récepteurs et de ligands qui interviennent dans la modulation de la réponse lymphocytaire T. Leur rôle physiologique est de maintenir la tolérance du soi et de moduler l’intensité et la durée de la réponse immunitaire. Ces checkpoints immunitaires sont surexprimés par les cellules cancéreuses ou le micro-environnement tumoral. Les nouvelles immunothérapies ciblant ces points de contrôle immunitaire (anti-CTLA4 [cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4], anti-PD1 [programmed death 1] et anti-PDL1 [programmed death-ligand 1]) peuvent induire des réponses antitumorales prolongées et augmenter la survie des patients (fig. 1). Elles sont maintenant une réalité thérapeutique dans plusieurs cancers (tableau 1) : mélanomes, cancers pulmonaires, cancers du rein, cancers urothéliaux, cancers oto-rhino-laryngés ou encore lymphomes de Hodgkin. Ces nouveaux agents anticancéreux vont permettre au système immunitaire de s’activer de façon efficace et d’éliminer les cellules tumorales.1 Mais en réactivant le système immunitaire contre les cellules cancéreuses, ces immunothérapies exposent aussi le patient à un risque de toxicités inflammatoires ou auto- immunes mal connues des oncologues.

Caractéristiques générales des toxicités des immunothérapies anticancéreuses

Contrairement aux toxicités classiques des chimiothérapies ou des thérapies ciblées, les immunothérapies entraînent de nouvelles toxicités dites « immunomédiées », encore appelées « effets indésirables liés à l’immunité ». Les mécanismes de survenue de ces effets indésirables sont mal connus mais sont vraisemblablement liés à l’activation de lymphocytes autoréactifs.
Quelle que soit leur cible, les inhibiteurs des checkpoints immunitaires (anti-CTLA4, anti-PD1 et anti-PD-L1) ont un spectre de toxicité similaire avec cependant des différences en termes de fréquence. Globalement, les toxicités – quelle que soit leur sévérité – affectent environ 60 % des patients. Les effets indésirables liés aux anti-CTLA4 sont plus sévères que ceux rencontrés avec les anti-PD1/PD-L1 : 30 % de toxicités grade 3-4 contre 15 % environ.2 Ces effets indésirables peuvent théoriquement atteindre tous les organes, ce qui se traduit par un spectre de toxicités particulièrement large (tableau 2). L’essentiel des effets indésirables liés à l’immunité affectent la peau, le tube digestif, le système endocrinien, le foie et les poumons. Les toxicités les plus fréquentes sont le plus souvent peu sévères et rentrent habituellement dans l’ordre avec la suspension de l’immunothérapie, voire la mise sous corticothérapie. Le défi actuel est de ne pas négliger les autres effets indésirables rares, voire exceptionnels (< 1 %) mais pouvant rapidement engager le pronostic vital ou fonctionnel comme les toxicités cardiaques (myocardites) ou neurologiques (myasthénies, syndrome de Guillain-Barré).
Pour les anti-CTLA4, les toxicités les plus fréquentes sont les rashs cutanés et la diarrhée (> 30 %). Pour les anti-PD1/PD-L1, il s’agit le plus souvent de fatigue et de rashs cutanés (> 15 % ; tableau 3). Comparativement, on observe plus de diarrhées, de rashs cutanés ou d’hypophysites avec les anti-CTLA4 et plus de pneumopathies, d’hypothyroïdies ou d’arthralgies avec les anti-PD1. L’association en combinaison des immunothérapies anti-CTLA4 et anti-PD1 double la fréquence des toxicités sévères, avec près de 60 % de toxicités grade 3-4 ; les effets indésirables considérés jusque-là comme rares en monothérapie ont alors plus de risque de survenir.
Une des particularités des effets indésirables liés à l’immunité est qu’ils peuvent survenir de façon retardée après le début de l’immunothérapie, voire plusieurs mois après l’arrêt du traitement (fig. 2).3 Il est donc nécessaire de maintenir une attention particulière à la survenue d’effets indésirables même si la tolérance initiale a été bonne.

Prise en charge générale des effets indésirables liés à l’immunité

La plupart des effets indésirables liés à l’immunité sont peu sévères et peuvent être traités symptomatiquement. Cependant, certains peuvent directement menacer le pronostic vital et nécessitent une reconnaissance précoce pour une prise en charge adaptée.
Les grands principes de la prise en charge des toxicités liées aux immunothérapies reposent sur 5 piliers proposés en 2015 à l’institut Gustave-Roussy : prévenir, anticiper, détecter, traiter, surveiller (fig. 3).4

Prévenir

C’est probablement un des piliers les plus importants pour faire face à ces toxicités nouvelles, peu connues des médecins et du personnel soignant. Il s’agit d’informer le patient, son entourage mais aussi les professionnels de santé participant au parcours de soins (infirmiers, pharmaciens, médecin généraliste, urgentistes) de l’existence et de la spécificité des toxicités liées à l’immunothérapie. En effet, ces personnes clés de la prise en charge du patient peuvent être amenées à se retrouver en première ligne en cas de toxicité. Afin de ne pas retarder la prise en charge qui risquerait d’affecter la sévérité de l’effet indésirable, il convient de prévenir que tout symptôme nouveau ou inhabituel, ou aggravation d’un symptôme préexistant doit faire craindre un effet indésirable lié à l’immuno- thérapie et doit être rapidement rapporté. Il est important de rappeler que la prise en charge des toxicités immunomédiées est souvent différente des toxicités liées aux traitements conventionnels (chimiothérapies, thérapies ciblées…), et il faut recommander aux patients de ne pas s’automédiquer. Le port d’une carte « patient sous immunothérapie » et l’envoi d’une lettre d’information au médecin traitant peuvent être utiles afin de détailler succinctement les particularités des effets indésirables liés à l’immunité et les coordonnées de l’équipe oncologique afin d’optimiser la prise en charge.

Anticiper

Rechercher des facteurs de risque

Avant l’initiation de l’immunothérapie, il est recommandé de rechercher...

La suite est réservée aux abonnés. Déjà abonné ?

Une discipline exigeante nécessite une information exigeante

ABONNEZ-VOUS À PARTIR DE 1€ PAR JOUR

Une discipline exigeante nécessite une information exigeante

ABONNEZ-VOUS À PARTIR DE 1€ PAR JOUR