Les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou sont la 7e cause de cancer dans le monde.1 En situation localement avancée, des traitements multimodaux associant chirurgie et/ou (chimio)radiothérapie sont utilisés à visée curative. Malgré les progrès de la chirurgie et de la radiothérapie en modulation d’intensité, 40 à 50 % des patients récidivent au niveau locorégional et/ou à distance.2 En situation de récidive et/ou métastatique, le pronostic des patients est réservé avec une médiane de survie de l’ordre de l’année.3
Avant l’ère de l’immunothérapie, l’association du cétuximab (un anticorps monoclonal anti-epidermal growth factor [EGFR]) avec une chimiothérapie par ­platine et 5-fluoro-uracile (5-FU) était le traitement de référence de première ligne des patients ayant un ­carcinome épidermoïde de la tête ou du cou en récidive et/ou métastatique (schéma EXTREME).4 En situation de progression, les traitements disponibles incluaient des chimiothérapies administrées en monothérapie comme le méthotrexate et les taxanes.
L’immunothérapie a été une révolution dans la prise en charge des patients en situation de récidive et/ou ayant des métastases, avec les inhibiteurs du contrôle immunitaire (ou inhibiteurs de check-point) ciblant la protéine programmed cell death 1 (PD-1) qui sont devenus la référence dans la majorité des cas. Révolution, non seulement en raison du mécanisme d’action novateur de l’immunothérapie, mais surtoutparce que, pour la première fois, nous avons vu en rémission durable des patients a priori incurables en situation de récidive et/ou métastatique.

Carcinomes épidermoïdes en récidive et/ou métastatique après une chimiothérapie par platine

La première immunothérapie à avoir été commercialisée pour le traitement des patients ayant un carcinome épidermoïde de la tête ou du cou en situation de récidive et/ou métastatique a été le nivolumab. Cet inhibiteur de check-point immunitaire cible PD-1. Son autorisation de mise sur le marché a été fondée sur les résultats de l’essai de phase III CheckMate 141 qui comparait le nivolumab à une chimiothérapie au choix de l’investigateur, incluant méthotrexate, docétaxel, ou cétuximab.5 Le nivolumab s’administre par voie intraveineuse toutes les 2 semaines sur 1 heure en hôpital de jour. Les patients devaient avoir reçu une chimiothérapie par platine en situation de récidive et/ou métastatique, ou devaient avoir progressé dans les 6 mois suivant une radiochimiothérapie concomitante avec platine pour un carcinome localement avancé. Le nivolumab augmentait significativement la survie globale de 5,1 mois à 7,5 mois. Le taux de réponse objective était de 13 % dans le bras « nivolumab » versus 6 % dans le bras de référence. Une des caractéristiques des réponses observées dans le bras « nivolumab » était que les réponses étaient très prolongées, bien plus que ce que l’on avait l’habitude de voir avec la chimiothérapie. Dans cette étude, la proportion de cellules tumorales exprimant PD-L1 n’était pas ­corrélée à l’efficacité du nivolumab. Au total, pour la première fois chez des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête ou du cou en situation de récidive et/ou métastatique, des patients avaient des réponses durables, et ce même parfois après avoir arrêté le traitement. En revanche, il faut tout de même noter que la majorité des patients ne répondent pas au nivolumab et ont une progression tumorale à la première évaluation par imagerie réalisée tous les 2 à 3 mois.

Carcinomes épidermoïdes en récidive et/ou métastatiques en 1re ligne

L’étude KEYNOTE-048 a démontré l’efficacité du pembrolizumab en première ligne en situation de récidive et/ou métastastatique, soit en monothérapie, soit en association à une chimiothérapie par platine et 5-FU, mais uniquement chez les patients pour lesquels il y a une expression de PD-L1 à la surface des cellules ­tumorales ou des cellules immunes.3 Les patients ayant une poursuite évolutive dans les 6 mois suivant une radiochimiothérapie concomitante avec du platine étaient exclus. Le pembrolizumab en monothérapie était plus efficace que le schéma EXTREME en termes de survie globale chez les patients avec un combined PD-L1 score (CPS) [nombre de cellules tumorales et immunitaires positives pour PD-L1 divisé par le nombre de cellules tumorales] supérieur à 20 (45 % des patients), et également supérieur à 1 (85 % des patients, tableau 1). Le pembrolizumab associé à la chimiothérapie était également associé à une meilleure survie globale, indépendamment du CPS (tableau 2). L’amplitude du bénéficie en survie globale augmentait avec le niveau d’expression de PD-L1. De la même manière que pour le nivolumab, la durée de réponse sous pembrolizumab (seul ou en association) était beaucoup plus longue que dans le bras de référence. En revanche, il est important de noter que la survie sans progression était souvent plus courte dans le bras « pembrolizumab seul » que dans le bras de référence, malgré un gain en survie globale. Cela traduit le fait que le pembrolizumab peut n’avoir aucune efficacité, contrairement à la chimiothérapie qui en a peut-être toujours un peu, même si cette efficacité est peu durable. Ce phénomène n’est effectivement plus observé lorsque le pembrolizumab est associé à la chimiothérapie. Au total, se pose la question de savoir quand utiliser le pembrolizumab seul qui peut être associé à une progression rapide chez plus de la moitié des patients ou le pembrolizumab associé à la chimiothérapie qui est moins associé à ce phénomène mais beaucoup moins bien toléré. Toujours est-il qu’il est aujourd’hui indispensable d’avoir le statut PD-L1 en première ligne de récidive ou en présence de métastases afin de savoir si les patients sont éligibles pour une immunothérapie par pembrolizumab seul ou en association, ou si l’on doit prescrire le traitement classique par cétuximab et chimiothérapie.

Carcinomes épidermoïdes en situation localement avancée

Étant donné les succès observés avec les inhibiteurs du contrôle immunitaire ciblant PD-1 en situation de récidive et/ou en présence de métastases, ces derniers ont naturellement été évalués à des stades plus précoces des carcinomes épidermoïdes de la tête ou du cou, en particulier chez les patients ayant des carcinomes localement avancés pour lesquels le traitement de référence était la radiothérapie exclusive associée ou non au cisplatine ou au cétuximab. L’étude JAVELIN 100 est un essai de phase III qui a comparé le traitement standard par radiochimiothérapie avec cisplatine à un traitement ajoutant l’avélumab (anti-PD-L1) en même temps que la radiochimiothérapie et en maintenance pendant une durée de 1 an.6 Cet essai n’a pas montré d’intérêt à ajouter l’avélumab. Une des raisons invoquées a été l’utilisation d’un inhibiteur de PD-L1 dont il semble qu’il soit moins efficace que les inhibiteurs de PD-1 (qui bloquent PD-L1 et PD-L2). L’étude PembroRad s’adressait à des patients non éligibles au cisplatine, et comparait l’association radiothérapie plus cétuximab (standard thérapeutique en cas de contre-indication au cisplatine) et l’association radiothérapie et pembrolizumab.7 Cet essai était également négatif. On peut se demander si l’irradiation cervicale ganglionnaire large où se fait la réponse immunitaire a pu limiter l’efficacité de l’immunothérapie. Des analyses sont en cours pour déterminer si le statut PD-L1 permettrait de sélectionner les patients qui bénéficieraient de l’immunothérapie dans cette situation.

Plusieurs questions

Dans la pratique clinique, l’immunothérapie soulève plusieurs questions.

Des réponses prolongées

Entre 10 et 20 % des patients ont une réponse prolongée sous immunothérapie en monothérapie, ce que l’on observait exceptionnellement sous chimiothérapie. Chez ces patients en réponse, l’arrêt de l’immunothérapie est parfois envisagé après un certain temps malgré l’absence de définition standardisée de la réponse prolongée et l’absence de recommandation sur la durée optimale de l’immunothérapie.

Un risque d’hyperprogression

Toutefois la moitié des patients traités par immunothérapie seule en situation de récidive et/ou métastatique progressent d’emblée.8 Ces patients non seulement ne tirent aucun bénéfice de l’immunothérapie, mais chez un certain nombre d’entre eux une accélération de la croissance tumorale est également rapportée. Ce phénomène appelé hyperprogression a été rapporté chez 29 % des patients traités pour un carcinome épidermoïde de la tête ou du cou en récidive et/ou métastatique.9 Ce risque d’hyperprogression augmente en cas de récidive locorégionale dans le champ d’irradiation. Sur la base de ces résultats, les patients en première ligne symptomatiques et/ou avec une récidive menaçant le pronostic vital (par exemple, à proximité des gros vaisseaux) devraient préférentiellement être traités par l’association pembrolizumab plus chimiothérapie par platine et 5-FU, plutôt que par pembrolizumab seul si leur état général le permet. Si cela n’est pas possible ou souhaité par le patient, nous recommandons de suivre le patient de très près afin de repartir rapidement sur une chimiothérapie si on constate une progression rapide. Le pembrolizumab seul serait à réserver à des patients en première ligne peu symptomatiques et sans lésion menaçante (par exemple avec de petites métastases pulmonaires).

Pseudoprogression

Mais des données de la littérature rapportent des réponses tumorales sous immunothérapie après une progression initiale, ce qui suggère que dans certains cas l’immunothérapie pourrait être poursuivie au-delà de la progression. Ce phénomène appelé pseudoprogression a été rapporté initialement dans les mélanomes avancés, et reste une exception dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou (1 % des cas).10 En ­pratique clinique, c’est la symptomatologie qui permet de distinguer les pseudoprogressions des vraies progressions (plus de la moitié des patients). Les patients chez qui on peut évoquer une pseudoprogression sont ceux qui ont une imagerie qui montre une progression de la maladie, mais une symptomatologie (par exemple des douleurs) qui s’améliore, ou au minimum qui se stabilise. Dans ce seul cas, il peut être pertinent de ­poursuivre l’immunothérapie malgré la progression iconographique, en espérant une réponse secondaire à l’immunothérapie.

Augmenter la proportion des patients répondeurs

Dans la pratique courante, entre 10 et 20 % des patients ont donc une réponse à l’immunothérapie. L’objectif est d’augmenter cette (faible) proportion de patients répondeurs. De nombreux essais d’association sont en cours afin d’y répondre. Dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou en récidive et/ou métastatiques, les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 sont évalués en association avec d’autres immunothérapies. Des résultats négatifs ont été rapportés en association avec des inhibiteurs de check-points ciblant la cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4), bien que cette stratégie se soit avérée efficace chez des patients atteints de mélanomes cutanés.11, 12 Des essais en cours associent l’immunothérapie à des médicaments qui agissent sur la régulation épigénétique, se fondant que sur le fait que ce sont de tels mécanismes qui empêchent les cellules immunitaires d’être efficaces.13, 14
En conclusion, l’immunothérapie par inhibiteur du contrôle immunitaire est en France le traitement standard en situation de récidive et/ou métastatique, en première ligne en monothérapie ou en association à une chimiothérapie par platine et 5-FU en cas d’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales et/ou immunes, et après échec d’une chimiothérapie par platine en monothérapie indépendamment de l’expression de PD-L1. Il n’y a actuellement pas de place pour cette immunothérapie dans le traitement des patients ayant un carcinome épidermoïde localement avancé. Les patients qui répondent à l’immunothérapie répondent d’habitude très longtemps. Seulement, il ne s’agit que d’une minorité de patients chez qui on peut parfois même envisager l’arrêt de l’immunothérapie. De nombreux essais d’association sont en cours, afin d’augmenter la proportion de patients répondeurs à l’immuno­thérapie. 
Résumé
Traitement des cancers ORL par les inhibiteurs du contrôle immunitaire
Les inhibiteurs du contrôle immunitaire ciblant PD1 font partie du traitement de référence pour les patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou en situation de récidive et/ou métastatique lorsqu’il n’y a plus de place pour les traitements locaux comme la chirurgie et la radiothérapie. Le nivolumab est approuvé en monothérapie sans sélection sur l’expression de PD-L1 chez les patients qui ont eu une progression après traitement par platine, que ce soit en première ligne de récidive ou dans les 6 mois suivant une radiochimiothérapie concomitante avec cisplatine, alors que le pembrolizumab est approuvé en première ligne de récidive en monothérapie ou en association à une chimiothérapie par platine et 5-fluoro-uracile aux conditions suivantes: expression de PD-L1 sur les cellules tumorales ou immunitaires, et absence de progression dans les 6 mois suivant une radiochimiothérapie avec platine.
Références
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