Les mécanismes à l’origine des rythmes circadiens honorés par le prix Nobel de physiologie ou médecine 2017 récompensent ainsi trois chercheurs américains : Jeffrey Hall, Michael Rosbash et Michael Young. Ce prix est le premier récompensant les travaux portant sur la chronobiologie dans l’histoire des prix Nobel de médecine.
La rythmicité circadienne est une propriété presque universelle rapportée chez les organismes unicellulaires, les plantes et les animaux, permettant la vie sur terre et la synchronisation avec la rotation de notre planète. Notre système circadien est composé d’oscillateurs centraux et périphériques hiérarchiquement organisés. Jeffrey Hall, Michael Rosbash et Michael Young (fig. 1) ont décortiqué les mécanismes moléculaires générant et contrôlant les rythmes circadiens. Au niveau molé- culaire, l’horloge centrale et les oscillateurs périphériques impliquent de nombreux facteurs génétiques et consistent en un réseau de boucles d’autorégulation transcriptionnelle et traductionnelle négative.

Les découvertes

L’influence des rythmes biologiques sur les organismes vivants est connue depuis l’Antiquité. Le plus connu et le plus déterminant est certainement le rythme circadien, circa en latin signifie « autour de » et dies « jour », d’environ 24 heures, correspondant à la durée d’une journée terrestre. L’astronome fran- çais, Jean-Jacques d’Ortous de Mairan, avait déjà au xviiie siècle mis en évidence que les feuilles du mimosa se fermaient à la tombée du jour et constataient que les feuilles continuaient à s’ouvrir et se fermer dans l’obscurité complète pendant plusieurs jours avec une cyclicité proche de 24 heures. Ces résultats suggéraient ainsi l’existence d’une « horloge » interne qui réglait ces mouvements. Dans les années 1970, Seymour Benzer et Ronald Konopka ont démontré qu’une mutation génétique perturbait le rythme circadien chez la dro- sophile, un gène inconnu appelé period. Deux des trois Prix Nobel, Jeffrey Hall et Michael Rosbash, ont iden- tifié ce gène en 1984 et expliqué son fonctionnement : le gène period déclenche la synthèse d’une protéine PER qui s’accumule la nuit et se dégrade le jour suivant un rythme circadien. En 1994, Michael Young a découvert un deuxième gène de l’horloge interne, appelé timeless qui code la protéine TIM, qui se lie à la protéine PER, pénètre dans le noyau de la cellule et bloque l’activité du gène period le jour.

Fonctionnement de la rythmicité circadienne

PER et TIM contrôlent la rythmicité circadienne

Plusieurs mutations altérant la rythmicité circadienne ont ainsi été initialement découvertes chez la mouche Drosophila. Le gène per produit une protéine PER que l’on trouve dans les noyaux des cellules de l’œil et du cerveau avec des taux plus importants la nuit que le jour, témoignant d’une rythmicité circadienne. En cas de destruction de ce gène, il n’y a plus de protéine PER synthétisée et la mouche devient arythmique ; si le gène est seulement muté, les taux de production de la protéine PER qui en résultent expliquent les différences de longueur des périodes circadiennes de ces animaux. La localisation nucléaire de PER suggérait que cette protéine contrôle elle-même la...

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