Adénomes à prolactine

Les adénomes hypophysaires représentent 10 à 15 % de toutes les tumeurs intracrâniennes. Parmi eux, les adénomes hypophysaires lactotropes, sécrétant de la prolactine, aussi appelés prolactinomes, sont les plus fréquents et représentent environ 40 % des adénomes hypophysaires fonctionnels.¹

L’hyperprolactinémie due à d’autres causes qu’un prolactinome est de plus en plus fréquente, ce qui rend indispensable la recherche précise de diagnostics différentiels (tableau) avant la réalisation d’explorations complémentaires complexes – radiologiques notamment – et, bien sûr, avant la mise en place d’un traitement.

La majorité des adénomes à prolactine sont des micro-adénomes. Ils sont bénins et leur croissance est lente. Les agonistes dopaminergiques sont classiquement utilisés comme traitement de première intention, mais la préférence des patients et la possibilité de guérison chirurgicale ont conduit à une utilisation accrue de la chirurgie trans-sphénoïdale dans des cas bien définis, à condition d’être réalisée dans des centres spécialisés.

Les prolactinomes géants (40 mm et plus) et les formes kystiques nécessitent une attention particulière tant pour le diagnostic que pour le traitement et son suivi. Exceptionnellement, des formes agressives ou résistantes au traitement médical peuvent relever d’une stratégie multimodale (médicale, chirurgicale et radiothérapique).

Le médecin généraliste joue un rôle clé dans la prescription raisonnée des dosages de prolactine et dans la confirmation de l’hyperprolactinémie afin de choisir les examens complémentaires pertinents et orienter au mieux les patients vers une prise en charge spécialisée.

La Pituitary Society a récemment publié un consensus international sur le diagnostic et la prise en charge des adénomes à prolactine, dont les éléments sont résumés dans cet article.¹

La prévalence des prolactinomes symptomatiques varie de 25 à 63 cas pour 100 000 personnes. L’incidence est estimée entre 2 et 8,2 nouveaux cas pour 100 000 personnes par an, dont 80 à 90 % concernent les femmes. Chez ces dernières, les prolactinomes sont généralement diagnostiqués entre 25 et 40 ans ; presque tous (90 %) sont des micro-adénomes. Les prolactinomes chez les préadolescentes et les femmes ménopausées sont rares et sont plus fréquemment des macro-adénomes.

Chez l’homme, les prolactinomes sont généralement des macro-adénomes, majoritairement identifiés après 40 ans.

Après la cinquième décennie, l’incidence est la même dans les deux sexes. Le rapport entre les macro- et les micro-prolactinomes est d’environ 1 :8 chez les femmes contre 1 :4 chez les hommes.¹

Le tableau clinique est évocateur et varie selon le sexe et la taille de l’adénome. Le diagnostic est biologique et radiologique.

Classiquement, l’hyperprolactinémie est associée, chez la femme, à des troubles des règles (aménorrhée, oligoménorrhée), à une galactorrhée spontanée ou provoquée, à une infertilité et à une baisse de la libido.

Chez l’homme, on observe des signes d’hypogonadisme, une baisse de la libido, une dysfonction érectile ; en revanche, la gynécomastie et la galactorrhée sont rares.

En cas de macro-adénomes, des signes tumoraux peuvent être associés, en particulier chez l’homme ou chez la femme après la ménopause : céphalées, troubles visuels et/ou déficit hypophysaire.

Plus rarement, l’hyperprolactinémie est diagnostiquée lors de la survenue de complications, notamment l’ostéoporose.²

Le diagnostic de prolactinome repose sur le dosage de la prolactine sérique. Cependant, toute hyperprolactinémie biologique ne conduit pas au diagnostic d’adénome à prolactine. Le dosage de la prolactinémie doit être effectué idéalement en évitant tout stress ou stimulation mammaire.^1,2 

Une concentration de prolactine supérieure à plus de 6 fois la limite supérieure de la normale est fortement évocatrice d’un prolactinome. Des valeurs moins élevées nécessitent un contrôle sur un autre prélèvement pour confirmer l’hyperprolactinémie, en prenant soin d’exclure les causes d’hyperprolactinémie secondaire (tableau) généralement associées à des taux faiblement augmentés de prolactine. Une grossesse évolutive doit toujours être évoquée et écartée.

Par ailleurs, il ne faut pas méconnaître la macroprolactine, qui correspond à des formes circulantes anormales de dimères ou de polymères de prolactine, responsable d’une interférence analytique conduisant, à tort, à une hyperprolactinémie biologique.

Certains réactifs de dosage sont plus sensibles que d’autres à la macroprolactine, détectant ainsi plus largement les formes de prolactine de haut poids moléculaires (big et big-big prolactin).³ En présence de macroprolactine, les résultats du dosage de la prolactine sont donc très variables d’un laboratoire à l’autre ; la macroprolactine peut être présente chez 15 à 20 % de la population générale. Ces variants sont généralement dépourvus d’activité biologique et n’entraînent pas le tableau clinique typique associant aménorrhée et/ou galactorrhée.

Une fois le diagnostic de prolactinome établi, une exploration de l’axe somatotrope par le dosage de l’insulin-like growth factor 1 (IGF1) est recommandée afin de ne pas négliger un possible adénome mixte GH-prolactine nécessitant une prise en charge spécifique liée au pronostic de l’acromégalie. En cas de macro-adénome à prolactine, une exploration de l’ensemble des axes hypophysaires est nécessaire au dépistage d’un déficit hypophysaire associé.

Après exclusion des causes physiologiques, iatrogènes et non adénomateuses d’hyperprolactinémie, et une fois l’hyperprolactinémie confirmée par un deuxième prélèvement, l’IRM hypophysaire avec injection de gadolinium est l’examen de référence pour le diagnostic d’adénome à prolactine (figure).

Le taux de prolactinémie est généralement corrélé à la taille de l’adénome. Des taux supérieurs à 200 μg/L orientent vers un prolactinome, mais les micro-adénomes peuvent s’accompagner de taux plus faibles. Les macroprolactinomes présentent le plus souvent des taux supérieurs à 200 μg/L, mais des formes kystiques, hémorragiques ou nécrotiques peuvent être à l’origine de taux plus bas. Une hyperprolactinémie modérée (inférieure à 100 μg/L) associée à un macro-adénome hypophysaire suggère une hyperprolactinémie de déconnexion par levée du frein dopaminergique hypothalamique et non pas un adénome à prolactine.^1,2

Les prolactinomes sont classiquement hypo-intenses en T1 et légèrement hyper-intenses en T2 (fig. A1 et A2). Les formes kystiques apparaissent hyper-intenses en T2 (fig. C). L’IRM permet de classer l’adénome en fonction de sa taille (micro : inférieure à 10 mm ; macro : supérieure à 10 mm ; géant : supérieure à 40 mm), de l’invasion du sinus caverneux et/ou sphénoïdale et de son extension supra-sellaire avec compression ou non du chiasma optique.

Le consensus international de la Pituitary Society a défini la prise en charge des adénomes à prolactine : de la surveillance aux agonistes dopaminergiques, voire à la chirurgie.¹

Dans le cadre des micro-adénomes, chez la femme préménopausée et ayant une fonction gonadique normale, il est légitime de proposer un simple suivi au vu du très faible risque évolutif de ces adénomes et de la possible rémission spontanée. De la même manière, chez la femme ménopausée asymptomatique sans galactorrhée ni mastodynie, ayant une élévation modérée de la prolactine, un simple suivi est indiqué.^1,4

Chez les patientes avec hypogonadisme, il est possible de proposer uniquement un traitement substitutif œstroprogestatif en maintenant une surveillance biologique et radiologique. Les contraceptifs oraux n’augmentent pas le risque évolutif de ces adénomes.¹

Les agonistes dopaminergiques (cabergoline, bromocriptine) sont les traitements de référence des adénomes à prolactine (le quinagolide a été récemment retiré du marché, il ne sera donc pas abordé ici). Ils stimulent les récepteurs dopaminergiques D2, ce qui induit non seulement une inhibition de la sécrétion de prolactine mais aussi une réduction du volume tumoral. Une normalisation de la prolactinémie est obtenue dans près de 90 % des cas de microprolactinomes et 83 % des macroprolactinomes. Une réduction du volume tumoral de plus de 30 % est constatée dans la majorité des cas.^1,2

La cabergoline est généralement préférée en raison de sa plus grande efficacité et de ses effets indésirables moindres par rapport à la bromocriptine. La posologie de la cabergoline varie de 0,5 à 3,5 mg par semaine ; des doses plus élevées peuvent toutefois être envisagées en cas de résistance. Une réponse tumorale est généralement visible dans les six premiers mois. En l’absence de réponse initiale, une réponse tardive est peu probable.

Outre les effets indésirables gastro-intestinaux fréquents, les agonistes dopaminergiques peuvent être à l’origine de troubles neuropsychiatriques rares (achats compulsifs, jeux d’argent, hypersexualité, etc.). Par ailleurs, il est indispensable d’informer les patients du risque exceptionnel, mais potentiellement grave, de valvulopathie cardiaque lors d’un traitement prolongé avec de fortes doses de cabergoline (supérieures à 2 mg par semaine). Dans ce cas, il est recommandé de réaliser une échographie cardiaque de référence, puis tous les deux à trois ans. Pour des posologies plus faibles, un examen peut être réalisé après cinq à six ans, excepté en cas de posologie inférieure à 1 mg par semaine, ne nécessitant pas de suivi.¹

Les progrès du traitement chirurgical des adénomes hypophysaires liés au développement de la chirurgie endoscopique ont fait rediscuter son intérêt, dans le contexte de prolactinomes bien délimités, non invasifs pour les sinus caverneux avec forte probabilité de rémission et sous réserve d’être réalisée par un chirurgien expert.¹ Ce traitement chirurgical est d’autant plus pertinent que le patient est jeune et pourrait donc nécessiter un traitement médical au long cours.

Le taux de rémission postopératoire dépasse les 90 % dans les séries modernes, sur des adénomes sélectionnés pour leur résécabilité, avec un risque faible (moins de 2 % pour les équipes expertes) de complications (déficit antéhypophysaire ou en hormone antidiurétique, brèches ostéo-méningées), généralement transitoires.^5,6 Une récidive reste toutefois possible (10 % dans le cas des micro-prolactinomes, 25 % pour les macroprolactinomes).^1,5,6 Lorsqu’un traitement chirurgical est envisagé, l’idéal est de le prévoir précocement dans la prise en charge du patient. En effet, le traitement par agonistes dopaminergiques pourrait entraîner une fibrose de la tumeur, affectant alors le succès de la résection chirurgicale, comme le suggère le meilleur taux de rémission chez les patients opérés naïfs de traitement médical.

Plus exceptionnellement, un traitement chirurgical peut être envisagé dans le cadre de macro-adénomes résistants au traitement médical pour lesquels un effet de masse persiste ou si la tumeur est évolutive en dépit d’un traitement bien conduit. Cette réduction volumétrique de l’adénome permet parfois une meilleure sensibilité au traitement par agonistes dopaminergiques de l’éventuel résidu adénomateux. La chirurgie peut également être indiquée pour les patients ayant des effets indésirables intolérables ou, plus occasionnellement, en prévision d’une grossesse en cas de volumineux résidu tumoral à risque de progression per partum.^1,7

Les modalités de surveillance varient selon le traitement choisi.

La prolactinémie étant le plus souvent parfaitement corrélée à la taille de l’adénome, son dosage en fait le marqueur principal de suivi. Dès l’initiation du traitement, un contrôle doit être envisagé à un mois, puis tous les trois à six mois pour l’optimisation thérapeutique. Une fois les réponses biologiques et tumorales obtenues, un simple contrôle annuel de la prolactinémie peut être recommandé.¹

Une IRM de surveillance peut être préconisée après six mois de traitement pour les microprolactinomes. En cas de réponses tumorale et hormonale confirmées, le suivi devient uniquement clinique et biologique. Dans le cadre des macro-adénomes, un contrôle de l’IRM peut être nécessaire entre trois et six mois (en particulier en cas de formes kystiques), puis annuel. Une fois la réponse tumorale maximale obtenue, la surveillance est aussi principalement biologique.^1,8

La correction d’éventuels déficits hypophysaires initiaux, en particulier gonadotropes, est réalisée lors des consultations. En cas de déficit gonadotrope persistant malgré une normalisation de la prolactine, un traitement substitutif peut être envisagé sans risque tumoral. Il est également nécessaire de réaliser une évaluation initiale de la densité minérale osseuse afin d’identifier une ostéopénie ou ostéoporose compliquant l’adénome à prolactine et d’organiser sa prise en charge et son suivi.

Une rémission après l’arrêt du traitement médical est observée pour près de 20 % des patients, en particulier ceux traités à une faible posologie (entre 0,25 et 0,5 mg par semaine) et ayant une durée de traitement supérieure à deux ans, associée à une réduction significative de la taille tumorale (idéalement, une disparition du résidu tumoral). Un suivi est toutefois recommandé à l’arrêt du traitement, avec un dosage de la prolactinémie tous les trois mois la première année, puis une fois par an ou plus précocement en cas de récidive des symptômes. Un arrêt du traitement doit être envisagé après la ménopause, en raison du taux élevé de rémission dans ce contexte et de l’absence de conséquence clinique d’une hyperprolactinémie modérée résiduelle stable.^1,2,4

Dans le cadre des micro-adénomes, le succès du traitement chirurgical repose sur une normalisation de la prolactinémie et une restauration de la fonction gonadotrope, un à trois mois postopératoires. Le risque de récidive impose un suivi biologique tous les six à douze mois, puis un suivi clinique. Une exploration de l’ensemble des axes hypophysaires est nécessaire en postopératoire, à la recherche d’un éventuel déficit hypophysaire associé ; en l’absence de déficit immédiat, il n’y a pas de risque de déficit à distance. En dehors d’une IRM de référence trois à six mois après l’intervention, il n’est pas nécessaire de programmer une IRM de contrôle en l’absence de récidive biologique.^1,5

Pour les macro-adénomes avec indication de réduction du volume tumoral, l’évaluation biologique postopératoire permet d’évaluer la sécrétion tumorale résiduelle de prolactine et le fonctionnement hypophysaire. La reprise ou l’initiation d’un traitement médical par agoniste dopaminergique est nécessaire en cas de maladie résiduelle. Il convient de faire réaliser une IRM trois à six mois après l’intervention. Le rythme des IRM suivantes est guidé par la taille du résidu tumoral et sa réponse au traitement médical, comme pour un adénome non opéré.¹