Cette étude observationnelle visait à évaluer l’association entre l’initiation d’un traitement par agoniste du récepteur du GLP- 1 (aGLP- 1) et deux objectifs principaux : la réduction du risque incident de TUS chez des patients sans antécédent de dépendance (protocole 1), et la diminution des complications cliniques liées aux TUS chez des patients déjà dépendants (protocole 2). Les TUS étudiés incluent l’alcool, le cannabis, la cocaïne, la nicotine, les opioïdes, ainsi que d’autres substances (hallucinogènes, inhalants, sédatifs). L’hypothèse repose sur des données précliniques et cliniques suggérant un rôle modulateur du GLP- 1 sur les circuits cérébraux de la récompense et de l’addiction.
Huit essais cliniques pragmatiques en vie réelle ont été menés à partir des dossiers électroniques du département des anciens combattants des États-Unis, le plus grand système de santé intégré des États-Unis. La population source comptait 606 434 vétérans atteints de diabète de type 2, âgés de 65,3 ans en moyenne et majoritairement masculins (90,3 %). Les essais ont été menés comme suit :
protocole 1 : 7 essais parallèles ont comparé l’initiation d’un aGLP- 1 (N = 124 001 ; âge moyen : 65,8 ans± 10,96 ans) à celle d’un inhibiteur du SGLT- 2 (gliflozine) (N = 400 816 ; 65,8 ans ± 10,78 ans) chez des patients sans antécédent spécifique de TUS. Le critère principal était l’incidence de chaque TUS sur une période de 3 ans ;
protocole 2 : Un essai unique sur81 617 patients avec un TUS préexistant (aGLP- 1 : N = 16 768 [âge moyen : 61,6 ans ± 10,42 ans] ; gliflozine : N = 64 849 [âge moyen : 61,6 ans ± 10,35 ans]) a évalué les hospitalisations, les visites aux urgences et la mortalité liées aux TUS ainsi que les surdosages et les idéations suicidaires.
Sur le plan statistique, des modèles de Cox pondérés par score de propension ont été utilisés pour estimer les hazard ratios (HR) et les différences de risque net (net risk difference [NRD]) à 3 ans pour 1 000 patients. Des analyses de sensibilité et des contrôles négatifs ont été réalisés pour valider la robustesse des résultats.
Les résultats sont parus dans le BMJ en mars 2026.1 Concernant la prévention des TUS (protocole 1), l’initiation d’un aGLP- 1 était associée à une réduction significative du risque incident pour tous les TUS étudiés, comparé aux gliflozines :
alcool : HR = 0,82 (IC 95 % : 0,78 - 0,85), NRD = - 5,57 (- 6,61 à - 4,53) ;
cannabis : HR = 0,86 (0,81–0,90), NRD = - 2,25 (- 3,00 à - 1,50) ;
cocaïne : HR = 0,80 (0,72–0,88), NRD = - 0,97 (- 1,37 à - 0,57) ;
nicotine : HR = 0,80 (0,74–0,87), NRD = - 1,64 (- 2,19 à - 1,09) ;
opioïdes : HR = 0,75 (0,67–0,85), NRD = - 0,86 (- 1,19 à - 0,52).
Le risque composite de tous les TUS était réduit de 14 % (HR = 0,86 [0,83 - 0,88]), avec une NRD de - 6,61 (- 7,95 à - 5,26).
Concernant le traitement des TUS préexistants (protocole 2), les résultats indiquent que, chez les patients déjà dépendants, les aGLP- 1 réduisaient significativement les visites aux urgences liées aux TUS (HR = 0,69 [0,61 - 0,78], NRD = - 8,92 [- 11,59 à - 6,25]), les hospitalisations (HR = 0,74 [0,65 - 0,85], NRD = - 6,23 [- 8,73 à - 3,74]), la mortalité (HR = 0,50 [0,32 - 0,79], NRD = - 1,52 [- 2,32 à - 0,72]), les surdosages (HR = 0,61 [0,42 - 0,88], NRD = - 1,49 [- 2,43 à - 0,55]), ainsi que les idéations ou tentatives de suicide (HR = 0,75 [0,67 - 0,83], NRD = - 9,95 [- 13,14 à - 6,77]).
Les analyses de sous-groupes ont confirmé ces bénéfices selon l’âge, le sexe, l’IMC et le type de aGLP- 1 utilisé (sémaglutide, liraglutide, dulaglutide). Les résultats étaient cohérents en cas d’adhésion thérapeutique prolongée.
Ces résultats suggèrent que les aGLP- 1 pourraient jouer undouble rôle : préventif, en réduisant l’incidence de divers TUS chez des patients diabétiques sans antécédent de dépendance, et thérapeutique, en diminuant les complications cliniques (hospitalisations, mortalité, surdosages) chez les patients déjà dépendants. Ces données observationnelles, bien que prometteuses, ne permettent pas encore de recommander les aGLP- 1 pour la prévention ou le traitement des TUS. Elles ouvrent cependant des perspectives pour des essais randomisés ciblant ces indications, notamment chez les patients à haut risque ou souffrant de comorbidités psychiatriques.
Les auteurs soulignent que leurs résultats ne sont pas nécessairement généralisables, ceux-ci provenant d’une population spécifique (sujets étatsuniens âgés et majoritairement masculins) et, par ailleurs, qu’un biais de confusion résiduelle (facteurs socioéconomiques non mesurés, sous-diagnostic des TUS) ne peut être exclu.