Agranulocytose médicamenteuse

La neutropénie se définit par un chiffre de polynucléaires neutrophiles (PNN) inférieur à 1,5 G/L. L’agranulocytose correspond à une situation de neutropénie extrême dont le seuil le plus communément retenu est celui d’un chiffre de polynucléaires neutrophiles inférieur à 0,5 G/L. L’agranulocytose isolée est, dans la grande majorité des cas, secondaire à une prise médicamenteuse. Il s’agit d’un phénomène aigu et réversible à l’arrêt du médicament incriminé. Le risque principal, comme dans toute neutropénie, est infectieux, avec un pronostic sévère (5 % de décès par choc septique).

De principe, tout médicament, surtout s’il a été introduit récemment, doit être suspecté. Les critères d’imputabilité sont établis par les centres de pharmacovigilance, auxquels ces accidents doivent être déclarés. Les principaux médicaments incriminés figurent dans la liste suivante :

• antibiotiques : bêtalactamines, rifampicine, ciprofloxacine, cyclines, éthambutol, métronidazole, vancomycine, dapsone, cotrimoxazole, fosfomycine ;

• antithyroïdiens de synthèse : carbimazole, benzylthio-uracile, propylthio-uracile, thiamazole ;

• psychotropes et anticonvulsivants : clozapine, carbamazépine, cyamémazine, loxapine, quétiapine, fluoxétine, venlafaxine, lévétiracétam, diazépam ;

• antiviraux : aciclovir, valganciclovir, valaciclovir ;

• anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et antalgiques : acide acétylsalicylique, diclofénac, ibuprofène, kétoprofène ;

• autres : rituximab, allopurinol, ésoméprazole, bisoprolol, atorvastatine, méthotrexate, tacrolimus.

Les neutropénies ou les agranulocytoses d’origine médicamenteuse sont fréquentes. Elles augmentent avec l’âge du patient (plus grande exposition aux médicaments) ; la fréquence estimée au-dessus de 65 ans est d’environ 20/10⁶ individus par an. Le médicament le plus communément impliqué reste encore le carbimazole. Les neutropénies d’origine médica­menteuse sont traditionnellement séparées en deux groupes : celles d’origine centrale (dites toxiques) d’une part et celles d'origine périphérique d’autre part (dites immunoallergiques) [tableau]. 

Il s’agit d’une toxicité directe du médicament sur les progéniteurs myéloïdes, parfois révélée par une neutropénie isolée mais pouvant conduire à une pancytopénie. Elle est dose-dépendante et ne nécessite pas de sensibilisation antérieure à la molécule.

Les cytopénies induites par les chimiothérapies suivent ce mécanisme mais se traduisent rarement par une agranylocytose (neutropénie isolée) et beaucoup plus fréquemment par une pancytopénie.

Il s’agit très souvent d’un mécanisme dit « hapten-­carrier » avec formation d’un complexe immunogène associant le médicament (hapten) et une protéine plasmatique (carrier) ou protéine de surface des PNN ou des  précurseurs granuleux, induisant ainsi des anticorps anti-complexe « médicament-protéine ». Ces anticorps se fixent sur ce complexe et activent le complément, produisant ainsi une disparition rapide (en quelques heures) des PNN circulants.

L’arrêt du médicament en cause permet généralement la réascension des PNN à plus de 0,5 G/L en huit à dix jours. L’exemple classique est celui de la noramidopyrine, médicament antalgique longtemps utilisé jusqu’à la fin des années 1990 et désormais retiré du marché.

Le diagnostic d’agranulocytose médicamenteuse peut être effectué soit lors de la réalisation d’un hémogramme (demandé à titre systématique ou bien dans le cadre de la surveillance d’un traitement potentiellement granulotoxique), soit devant un syndrome infectieux d’apparition brutale. On souligne ainsi l’importance de mener un interrogatoire précis (traitement en cours, prise médicamenteuse ou autoprescription qui semble souvent anodine pour les patients), chez un patient neutropénique.

Le patient peut être asymptomatique ou fébrile. La fièvre est souvent de survenue brutale, importante (> 39 °C), inopinée et isolée (l’absence des polynucléaires neutrophiles entraîne souvent un examen clinique pauvre, avec absence de signe clinique et de pus). La recherche d’une porte d’entrée infectieuse doit être minutieuse et réalisée sur un patient dévêtu (angine ulcéronécrosante, cellulite périnéale, pneumopathie). Les signes de mauvaise tolérance, notamment hémodynamiques (hypotension, tachycardie, polypnée, oligurie et marbrures), doivent être rapidement recherchés, dans le cadre d’un choc septique débutant, principale complication immédiate à craindre.

L’agranulocytose médicamenteuse ne s’accompagne pas de syndrome tumoral. Une adénopathie isolée doit  donc faire rechercher une porte d’entrée dans le territoire de drainage, ou un diagnostic différentiel.

Il est indispensable de réaliser un hémogramme permettant d’objectiver la neutropénie profonde (< 0,5 × 10⁹/L). L’agranulocytose est isolée, signifiant que les taux d’hémoglobine et de plaquettes restent normaux.

L’examen complémentaire de référence est le myélogramme, qui permet d’affirmer le diagnostic.

L’analyse médullaire a également un rôle dans l’évaluation du pronostic en estimant le début de la régénération (présence ou non de précurseurs granuleux). 

La moelle osseuse est de richesse normale, sans envahissement tumoral. On objective soit l’absence complète de la lignée granuleuse, soit un aspect de pseudo­blocage de maturation au stade promyélocytaire (figure). Les autres lignées sont par ailleurs normales.

Si le patient est fébrile, il est urgent de réaliser un bilan infectieux complet, comprenant deux paires d’hémocultures, une radiographie pulmonaire, un examen cytobactériologique des urines (ECBU) et d’autres examens en fonction des signes cliniques (coproculture, écouvillonnage de gorge). 

Il faut impérativement arrêter le médicament incriminé et le contre-indiquer à vie.

La prise en charge est superposable à celle d’une neutropénie fébrile. Il est nécessaire d’hospitaliser le patient et de mettre en œuvre des mesures d’asepsie appropriées, donc une hospitalisation en chambre seule. Le patient doit être rapidement perfusé avec une voie veineuse de bon calibre.

Si le patient est fébrile, il est primordial de débuter en urgence (après le bilan infectieux mais sans en attendre les résultats) une antibiothérapie intraveineuse bactéricide, probabiliste, à large spectre, secondairement adaptée à l’antibiogramme, poursuivie jusqu’à la récupération granuleuse. Le pronostic est principalement lié au syndrome infectieux. Chaque heure passée en aplasie fébrile sans antibiothérapie entraîne une augmentation de la mortalité.

L’antibiothérapie doit cibler les bacilles à Gram négatifs communs ainsi que Pseudomonas aeruginosa et les cocci à Gram positif classiques (pneumocoques et autres streptocoques). Ainsi, en l’absence de point d’appel infectieux, le recours à une pénicilline antipyocyanique (pipéracilline-tazobactam) ou céphalosporine antipyocyanique (céfépime) est de mise.

En cas de porte d’entrée cutanée, des glycopeptides sont ajoutés, par exemple la vancomycine.

En cas de signes cliniques de gravité, le traitement associe un aminoside (par exemple l’amikacine).

L’adjonction de G-CSF a été remise en cause par certains, mais, en pratique, elle est quasiment appliquée de façon systématique, ne représentant aucun risque et ne pouvant qu’accélérer la régénération médullaire.

En cas d’imputabilité médicamenteuse, une déclaration de l’agranulocytose doit être faite impérativement au centre de pharmacovigilance, et le patient doit être informé clairement de la contre-indication à vie du ­médicament incriminé.

Une surveillance hémodynamique et clinique rapprochée (toutes les quatre heures) doit être mise en place.

Le pronostic est lié à l’état infectieux, à la durée de l’agranulocytose, à la précocité de mise en place d’un traitement anti-infectieux et à la rapidité de l'arrêt du médicament en cause.

Une surveillance de l’hémogramme ainsi que de la formule leucocytaire est nécessaire. La présence d’une monocytose précède habituellement de quarante-­huit heures la réapparition des PNN dans le sang.

La récupération granuleuse se fait en une à deux semaines après l’arrêt du traitement incriminé.

Il existe peu de diagnostics différentiels de l’agranulocytose médicamenteuse. Des neutropénies sévères peuvent néanmoins être induites par un grand nombre d’infections (principalement virales) mais rarement jusqu’à l’agranulocytose. La neutropénie auto-immune est le principal diagnostic d’élimination. Chez l’adulte, le contexte clinique sous-jacent (existence d’une maladie auto-immune, type lupus, syndrome de Gougerot- Sjögren…) est le plus souvent connu et permet d’évoquer le diagnostic. La recherche d’anticorps antipolynucléaires neutrophiles peut aider à trancher.

L’excès possible de promyélocytes au myélogramme peut faire évoquer une leucémie aiguë promyélocytaire, mais ceci n’est que théorique, et le diagnostic d’hémopathie aiguë est évident devant les blastes promyélocytaires avec corps d’Auer et les cytopénies associées.

Enfin, devant une neutropénie ancienne chez des sujets africains, il faut évoquer une neutropénie ethnique. à  noter qu’il est exceptionnel que celle-ci atteigne néanmoins un seuil inférieur à 0,5 G/L.