AAN : qu’est-ce que c’est vraiment ?
Les auto-anticorps antinucléaires (AAN) – aussi appelés facteur antinucléaires (FAN) ou ANA (Anti-Nuclear Antibody) – sont, comme leur nom l’indique, dirigés contre le noyau, mais pas seulement. Le terme « antinucléaires » est impropre car les anticorps (Ac) ne reconnaissent pas que les antigènes du noyau mais aussi ceux du cytoplasme. Les cibles antigéniques sont donc multiples et variées, ce qui explique pourquoi les connectivites sont des maladies auto-immunes (MAI) « non spécifiques d’organes ».
Les AAN sont recherchés le plus souvent d’abord par immunofluorescence (IFI), sur cellules HEp- 2, ce qui permet de déterminer différents profils de fluorescence (du noyau, des nucléoles, de la chromatine et du cytoplasme). Ces aspects sont répertoriés selon la nomenclature internationale ICAP (International Consensus on Antinuclear Antibody Patterns), qui identifie 31 profils distincts. En fonction de l’aspect obtenu en IFI, des analyses d’identification permettent ensuite de préciser l’anticorps en cause, notamment les ENA (Extractable Nuclear Antibodies) si le noyau est positif.
Un titre d’AAN ≥ 1/80 constitue le critère d’entrée obligatoire des critères de classification ACR/EULAR 2019 du lupus érythémateux systémique (LES). Un titre plus élevé (≥ 1/320) renforce la probabilité clinique d’une connectivite mais ne mesure pas la gravité.
Quand prescrire les AAN ?
La recherche des AAN est un examen très sensible pour les connectivites mais sa spécificité est limitée. Elle est indiquée lorsqu’il existe une suspicion clinique raisonnable de lupus érythémateux systémique (LES), de syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS), de sclérodermie systémique, de myosite inflammatoire ou de connectivite indifférenciée/mixte. Les principaux symptômes sont résumés dans le tableau 1. Les AAN sont un marqueur d’orientation, pas un test diagnostique : ils doivent s’intégrer dans une démarche clinique.
Ainsi, prescrire des AAN devant une fatigue isolée, une fibromyalgie présumée, des douleurs musculosquelettiques diffuses, une lombalgie, des céphalées isolées ou des arthralgies sans synovite ni signes systémiques associés peut être contre-productif. Des résultats positifs sans corrélation clinique interroge davantage qu’il n’apporte d’informations pertinentes pour la prise en charge du patient.
Attention : certains symptômes nécessitent une consultation rapide auprès d’un spécialiste, notamment des signes généraux tels que fièvre inexpliquée, amaigrissement, sueurs nocturnes, cytopénie inexpliquée, hématurie, protéinurie, des troubles neurologiques moteurs ou sensitifs inexpliqués (tableau 1).
Bilan de première intention en MG
Lorsque la probabilité clinique paraît suffisante, un bilan de première intention peut associer, en complément de la recherche des AAN : NFS, CRP, créatinine / DFG, bandelette urinaire + rapport protéinurie / créatininurie si anomalies, bilan hépatique, complément C3/C4, et CPK si myalgies ou faiblesse musculaire.
Comment interpréter les résultats ?
Un résultat négatif n’élimine pas le risque d’une connectivite
Un AAN négatif réduit fortement la probabilité de certaines connectivites, en particulier celle du LES, mais ne les exclut pas totalement. On ne doit jamais éliminer une maladie auto-immune si le tableau clinique est très évocateur. Les AAN peuvent être négatifs en cas de SGS mais les Ac-anti-SSA peuvent être positifs ; de même, les Ac des myosites peuvent être positifs malgré des AAN négatifs.
Plusieurs mécanismes expliquent ces faux négatifs. Un antigène mal représenté ou instable sur cellules HEp- 2 nécessitera une recherche ciblée par une autre technique en cas de forte présomption clinique. Les anticorps peuvent ne pas être détectables en cas d’immunodépression ou si la maladie est en stade très précoce.
En cas de forte présomption, il ne faut pas hésiter à demander les anticorps d’intérêt ou des panels spécifiques, notamment les panels myosites.
Résultats positifs en dehors de toute connectivite
Positivité liée à l’âge : un titre faible d’AAN peut être observé chez des adultes en bonne santé. Leur fréquence augmente avec l’âge, avec des valeurs jusqu’à 20 à 25 % au-delà de 60 ans. On ne peut pas parler de « faux positifs » car les anticorps sont réellement présents mais sans signification pathologique.
Symptômes gériatriques non spécifiques : la difficulté de l’interprétation d’un AAN positif réside sur la non spécificité des symptômes fréquemment rencontrés chez les personnes âgées. C’est la présence de signes objectifs (synovite, éruption typique, Raynaud, cytopénies, hématurie, protéinurie, sérite, déficit musculaire proximal, atteinte interstitielle) qui doit orienter vers une maladie auto-immune.
Autre MAI : une positivité des AAN non spécifique est parfois rencontrée dans la polyarthrite rhumatoïde ou les thyroïdites auto-immunes, sans pour autant témoigner d’une connectivite.
Infections aiguës ou chroniques : certaines infections peuvent s’accompagner d’AAN positifs non spécifiques. La positivité est alors le plus souvent transitoire.
Certains médicaments (hydralazine, procaïnamide, isoniazide, minocycline, certains bêtabloquants, interféron ɑ, anti-TNFɑ, inhibiteurs de checkpoint immunitaires ; liste non exhaustive) peuvent induire l’apparition d’AAN. Ces derniers sont le plus souvent isolés et disparaissent après l’arrêt du traitement (parfois après plus d’un an). Les anti-histones sont positifs dans plus de 90 % des cas.
Les anti-DFS70 sont fréquents chez le sujet sain et leur positivité isolée plaide plutôt contre une connectivite.
Résultat positif et signes cliniques de connectivite
Les principaux signes cliniques des connectivites sont résumés dans le tableau 2.
Certains anticorps sont très spécifiques d’une pathologie, d’autres beaucoup moins et peuvent être présents dans différentes maladies (tableau 3).
Certains aspects en IFI sont caractéristiques de l’anticorps (anti-centromère, anti-centriole, anti-PCNA) alors que d’autres aspects (granulaire, moucheté) imposent des techniques supplémentaires (notamment la recherche des ENA, qui comprennent les Ac les plus fréquemment impliqués dans les connectivites).
Dans les lupus, certains des anticorps (anti-Sm, anti-ribosome P, anti PCNA) sont très spécifiques (> 90 %), mais peu sensibles. Ainsi, leur positivité est fortement en faveur du diagnostic, mais un résultat négatif (fréquent) ne l’exclut pas. En revanche, les anti-ADN double brin (ADN db) sont très spécifiques (> 90 %) et leur sensibilité est meilleure (50 %), mais dépend de la technique employée. Les anticorps anti-SSA/Ro, anti-SSB/La et anti-U1 -RNP peuvent être présents dans le lupus mais ne sont pas spécifiques. Les anti-SSA sont souvent associés mais se retrouvent également dans le syndrome de Sjögren ; ils sont utiles à connaître, surtout dans un contexte de grossesse ou de désir de grossesse en raison du risque de bloc auriculoventriculaire congénital et de lupus néonatal. Enfin, les anti-U1 -RNP sont en faveur d’un syndrome de chevauchement ou connectivite mixte et ne sont pas spécifiques du LES.
Dans le syndrome de Sjögren, les anti-SSA/Ro sont présents dans 60 à 70 % des cas, et les anti-SSB/La dans 30 à 40 %, quasiment toujours associés aux anti-SSA/Ro. Ils sont peu spécifiques, et peu sensibles. Un AAN négatif n’élimine pas le diagnostic. Environ 30 % des SGS sont séronégatifs ; le diagnostic repose alors sur la clinique et l’histologie.
Dans les myosites, on distingue deux catégories d’Ac : ceux qui sont spécifiques des myosite (MSA) et qui s’excluent mutuellement et ceux qui sont associés aux myosites sans en être spécifiques. Quatre entités cliniques définissent ces pathologies (tableau 3).
Les AAN peuvent être négatifs. Face à une suspicion de myosite, en fonction des signes d’appel, il faut prescrire directement « Ac myosite ».
Devant une suspicion de sclérodermie systémique, le profil ANA met le plus souvent en évidence les 3 principaux Ac : anti-centromères, anti-topoisomérase I (Scl- 70), anti-ARN polymérase III. Ils sont principalement utiles au diagnostic et au pronostic et définissent des profils d’atteintes d’organes. Cependant, ils peuvent être pris en défaut et être négatifs.
Ainsi, le manque de sensibilité et de spécificité ne permet pas d’utiliser ces résultats seuls pour le diagnostic de connectivite. Ces résultats s’intègrent au calcul de scores, permettant de poser le diagnostic selon les recommandations ACR/EULAR.
Résultat positif et hépatopathies
Les anti-actine (anti-SMA) sont présents dans 70 à 80 % des hépatites auto-immunes (HAI) de type 1. Ce n’est pas l’analyse de prédilection pour le diagnostic d’HAI : leur découverte est le plus souvent fortuite sur HEp- 2. Dans la cholangite biliaire primitive, on retrouve fréquemment des anticorps anti-mitochondrie de type 2 (AMA) ; les anti-sp100 et anti-gp210 sont spécifiques et associés à un pronostic plus sévère. Un algorithme d’interprétation est proposé en figure.
Suivi : quels anticorps suivre, lesquels ne pas répéter ?
Une fois le diagnostic posé et le profil immunologique connu, il n’est pas nécessaire de répéter le dosage complet.
Certains anticorps sont utiles au diagnostic mais n’apportent rien au suivi. Les ENA resteront positifs : le suivi de leur taux n’est donc pas utile. Leur persistance ne signifie pas que la maladie est active, tout comme leur diminution ou négativation n’est pas synonyme de rémission. La plupart des anticorps sont stables dans le temps et n’ont pas d’intérêt pour juger de l’activité ou de la réponse au traitement.
Seuls les anti-ADN db sont utiles à suivre : ils sont spécifiques du lupus et corrélés à l’activité de la maladie, notamment rénale. Une élévation brutale doit alerter sur un risque de poussée, en particulier rénale et justifie une réévaluation rapprochée. Il est recommandé de les contrôler tous les 3 à 6 mois lorsque la maladie est stable. Il est plus utile de surveiller la variation par rapport à la valeur de base que la valeur absolue. Le dosage conjoint du complément C3/C4 est utile, leur diminution étant corrélée à l’activité de la maladie.
Dans les sclérodermies systémiques, les anticorps spécifiques sont stables et ne doivent pas être redosés pour évaluer une poussée. Le suivi repose sur la clinique, la capillaroscopie et les explorations respiratoires et cardiaques.
Dans les myosites, les anticorps spécifiques orientent sur le sous-type et le risque associé mais ne remplacent pas les enzymes musculaires et l’imagerie pour juger de l’activité de la maladie.
En cas de doute, ne pas hésiter à prendre contact avec un biologiste pour savoir les analyses les plus performantes à réaliser en fonction de la symptomatologie.
Que retenir ?
Seule la présence de signes évocateurs de connectivites doit motiver la prescription d’AAN.
Toujours rechercher une atteinte d’organes.
Un résultat d’AAN négatif n’exclut pas une connectivite ; un résultat positif n’est pas synonyme de connectivite.
La plupart des anticorps manquent de spécificité : la présence d’un anticorps peut correspondre à plusieurs pathologies différentes.
Un titre élevé d’AAN augmente la probabilité d’une pathologie ; un titre faible est fréquent après 60 ans sans signification pathologique.
Dans le LES, les Ac spécifiques sont anti-Sm, anti-ribosome, anti-PCNA (mais prévalence faible) et surtout les anti-ADN db. Seuls les anti-ADN db (+ C3 et C4) doivent être suivis.
Si suspicion de myosite : prescrire directement le panel d’anticorps spécifiques.
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