L’incidence du CCR chez les moins de 50 ans adoublé en 20 ans dans de nombreux pays, sans que les facteurs de risque classiques (antécédents familiaux, syndrome de Lynch) n’expliquent cette hausse. Les études génomiques disponibles jusque-là se limitaient principalement à des cohortes nord-américaines ou européennes, avec peu de cas de CCR précoces. Une étude portant sur 11 pays à incidenceintermédiaire (Iran, Thaïlande, Colombie, Brésil) ou élevée (Argentine, Canada, Russie, Japon, etc.) a été menée pour déterminer si, et dans quelle mesure, des processus mutationnels variables selon l’âge et la géographie contribuent à ces différences d’incidence, en se concentrant sur les signatures mutationnelles – des empreintes laissées dans l’ADN par des agents endogènes ou exogènes.
Un total de 981 CCR issus de patients de 64 ± 12 ans d’âge moyen ont été analysés, avec 132 cas (13,5 %) de cancers précoces (diagnostiqués avant 50 ans), et 849 cas (86,5 %) de cancers diagnostiqués après 50 ans. Des échantillons de CCRmicrosatellites stables ([MSS] ; N = 802 ; 81,8 %) et instables ([MSI] ; N = 153 ; 15,6 %) ont été analysés. Chaque tumeur et son tissu sain apparié ont subi un séquençage complet du génome (couverture médiane : 53 × pour les tumeurs, 27 × pour le tissu sain). Les analyses ont porté sur les substitutions de bases simples (SBS), les insertions-délétions (indels [ID]) et les altérations du nombre de copies (CN), l’attribution des signatures mutationnelles, la détection de la colibactine (via les signatures SBS88 et ID18 ou la présence du gène pks bactérien), l’analyse des mutations driver (gènes comme APC, TP53, KRAS, dont lesmutations confèrent un avantage sélectif aux cellules tumorales) et leur lien avec l’âge au diagnostic.
Variations géographiques importantes
Les résultats, publiés dans Nature en avril 2025,1 révèlent que les CCR MSS présentaient des charges mutationnelles variables selon les pays. Par exemple, le Canada montrait une charge en substitutions de bases simples (SBS) plus faible, tandis que la Pologne et le Japon présentaient des charges en SBS et substitutions de doublets de bases (DBS [doublet base substitutions]) plus élevées. Plusieurs signatures étaient enrichies dans des pays spécifiques ; en Argentine (SBS89 [odds ratio [OR] = 28,0], DBS8 [OR = 8,9] et une nouvelle signature ID_J [OR = 9,6]) et en Colombie (SBS94 [OR = 19,7] et SBS_F [OR = 10,7]). Ces signatures co-existent souvent, suggérant une exposition commune à un agent environnemental.
#Lien entre colibactine et CCR précoce
Les signatures SBS88 et ID18, attribuées à la colibactine (une toxine produite par certaines souches d’E. coli porteuses du cluster de gènes de virulence pks), étaient 3,3 fois plus fréquentes chez les patients diagnostiqués avant 40 ans que chez ceux de plus de 70 ans. Elles étaient également associées à un diagnostic plus précoce (âge médian : 62 ans vs 67 ans ; p = 1,6×10⁻⁶), surtout pour les tumeurs du côlon distal et du rectum.
Les pays avec une incidence élevée de CCR précoce, comme le Japon (taux standardisé selon l’âge = 37/100 000), présentaient aussi une prévalence plus forte de SBS88/ID18. Ces signatures étaient particulièrement associées aux cancers du rectumoù l’augmentation d’incidence chez les jeunes est la plus marquée.
Ces résultats indiquent que les processus mutationnels varient selon la géographie et l’âge, avec des signatures spécifiques enrichies dans certains pays. La colibactine, via les signatures SBS88 et ID18, est fortement associée aux CCR précoces, suggérant qu’une exposition précoce à des bactéries pks⁺ pourrait accélérer la carcinogenèse colique. Ces conclusions offrent une piste mécanistique pour expliquer l’augmentation mondiale des CCR chez les jeunes et soulignent l’importance du microbiome intestinal comme facteur de risque modifiable.
L’étude ne permet cependant pas d’établir un lien causal direct entre l’exposition précoce à la colibactine et le développement ultérieur d’un CCR, faute de suivi prospectif.