La maladie de Huntington (MH) est une affection neurodégénérative autosomique dominante qui affecte le système nerveux central. Rare et héréditaire, elle se manifeste par des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques qui évoluent en dents de scie et s’aggravent progressivement jusqu’au décès, qui survient en moyenne vingt à trente ans après le début des symptômes. Cette maladie génétique est due à la mutation du gène codant pour une protéine nommée huntingtine.Le rôle crucial du métabolisme du cholestérol cérébral a été montré récemment dans la MH. Le cholestérol présent dans le cerveau ne peut pas franchir la barrière méningée. Ainsi, la cholestérol-24 hydroxylase (CYP46A1) neuronale est l’enzyme clé qui permet l’excrétion du cholestérol hors du cerveau, après conversion en 24S OH-cholestérol (24OH-Chol). La CYP46A1 dans le striatum et le 24OH-Chol dans le sang sont diminués chez les patients atteints de MH.La voie de biosynthèse du cholestérol est déficiente chez les souris MH. L’injection d’AAV-CYP46A1 (recombinant adeno-associated virus) dans le striatum restaure l’expression de CYP46A1 et la voie de synthèse du cholestérol cérébral. De plus, les agrégats de huntingtine mutée chez les souris MH sont diminués par stimulation de l’autophagie. AAV-CYP46A1 restaure les fonctions synaptiques (plasticité synaptique, transport vésiculaire et voies de survie neuronale). Inversement, inhiber CYP46A1 dans le striatum de souris normales – via l’utilisation de sh-ARN – induit une accumulation du cholestérol, des déficits moteurs et une mort neuronale.L’ensemble de ces résultats a amené à proposer CYP46A1 comme cible d’une thérapie génique de la MH visant à rétablir l’expression de CYP46A1 dans le striatum, à un stade précoce de l’évolution de la maladie.L’intérêt de cette approche par thérapie génique serait de pouvoir être utilisée dans d’autres maladies génétiques impliquant le métabolisme du cholestérol comme la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Machado-Joseph où l’atteinte se situe au niveau du cervelet avec diminution de CYP46A1, la maladie d’Alzheimer au cours de laquelle l’accumulation de substance myéloïde en lien avec les anomalies du cholestérol se fait dans l’hippocampe. Dans ces deux dernières maladies, un effet de la thérapie génique a été démontré chez la souris.Les défis futurs de la thérapie génique sont l’accessibilité aux patients, la simplification de la délivrance, la réduction des coûts, une approche thérapeutique fondée non sur un gène mais sur une anomalie physiopathologique qui permettra d’utiliser la même thérapie génique dans plusieurs maladies, et la combinaison des cibles synergiques.
Nathalie Cartier Lacave, génétique et biothérapie des maladies dégénératives et prolifératives du système nerveux, Inserm UMR 745, faculté de sciences pharmaceutiques et biologiques, Paris, France
8 novembre 2022