Benzodiazépines et grossesse : risque de prématurité et d’avortement

L’exposition aux benzodiazépines pendant la grossesse, dont la prévalence atteint désormais 2 % dans la population taïwanaise, suscite des inquiétudes en raison de leur passage transplacentaire et de leur capacité à perturber la synthèse de progestérone, essentielle au développement fœtal. Les études observationnelles antérieures^1 - 3 suggéraient une association avec des risques accrus d’avortement, de mort fœtale in utero, de prématurité et de retard de croissance intra-utérin. Cependant, leurs conclusions étaient limitées par des biais méthodologiques majeurs. Pour y remédier, une étude récente a émulé une série d’essais cliniques ciblés, alignés sur les semaines de gestation, afin d’évaluer rigoureusement les risques de prématurité et de petit poids pour l’âge gestationnel, tout en intégrant les avortements et les morts fœtales comme événements intercurrents.

L’étude a exploité deux bases de données nationales taïwanaises (National health insurance research database [NHIRD] et National birth certificate application database [BCA]) couvrant 99,9 % de la population, entre 2011 et 2021. Elle a inclus 79 430 015 « essais gestationnels » (3 257 424 femmes), avec des périodes d’éligibilité hebdomadairesde la semaine 0 à la semaine 36, un âge maternel compris entre 15 et 55 ans et une absence d’exposition aux benzodiazépines durant les 6 mois précédents. L’exposition était définie par au moins une prescription dans les 7 jours suivant le début de chaque semaine de gestation. Les issues principales étaient l’avortement (spontané ou électif), la mort fœtale, la prématurité (accouchement avant 37 semaines) et le petit poids pour l’âge gestationnel (poids  10ᵉ percentile). Pour les analyses comparatives, un échantillon aléatoirede 0,5 % de la population source a été utilisé, composé d’un groupe « grossesses exposées aux benzodiazépines » (N grossesses = 59 521) et un groupe « grossesses non exposées » (N = 394 956), avec des âges maternels moyens respectifs de 31,9 ans (écart-type = 5,8 ans) et 31,6 ans (écart-type = 5,3 ans).

Les résultats, parus dans le JAMA Internal Medicine en décembre 2025,⁴ révèlent qu’après ajustement pour les événements intercurrents, l’exposition aux benzodiazépines était associée à :

• un risque accru d’avortement (spontané ou électif), avec un risque relatif (RR) de 1,58 (IC 95 % : 1,50 - 1,66). Le RR était de 1,65 (1,55 - 1,76) pour les avortements spontanés et de 1,83 (1,70 - 1,98) pour les avortements électifs ;

• un risque accru de prématurité (RR = 1,20 [1,18 - 1,23]), correspondant à un excès absolu de 1,06 cas pour 100 grossesses. Ce risque était plus marqué lors d’une exposition au2^e trimestre ;

• un risque potentiellement accru de petit poids pour l’âge gestationnel(RR = 1,06 [1,00 - 1,09]), bien que cette association soit modeste et sensible à la méthode analytique. Aucune association significative n’a été observée avec la mort fœtale (RR = 1,02 [0,83 - 1,23]).

Par ailleurs, les analyses brutes (non ajustées) surestimaient systématiquement les risques tandis que les ajustements pour les confusions seules inversaient faussement les associations pour la prématurité et le petit poids, soulignant l’importance de corriger les événements intercurrents. Le nombre de patientes à traiter pour observer un effet indésirable (« number needed to harm  ») était de 323 pour un avortement, 94 pour une prématurité, et 1 429 pour un petit poids pour l’âge gestationnel.

Cette étude confirme que l’utilisation de benzodiazépines pendant la grossesse est associée à un risque accru d’avortement et de prématurité ainsi qu’à un risque potentiellement majoré de retard de croissance fœtale, surtout en cas d’exposition au 2^e trimestre. Les résultats soulignent l’importance d’évaluer le rapport bénéfice-risque avant toute prescription. Les mécanismes biologiques invoqués incluent une perturbation de la synthèse placentaire de progestérone, cruciale pour le maintien de la grossesse. Les auteurs appellent à développer des alternatives thérapeutiques sûres pour la gestion de l’anxiété et de l’insomnie pendant la grossesse, et à affiner les analyses par doses et molécules spécifiques. Ils soulignent la nécessité d’intégrer systématiquement les événements intercurrents dans les études évaluant la sécurité des médicaments en obstétrique.

Ils mentionnent toutefois que des facteurs non mesurés, comme la sévérité des troubles psychiatriques, pourraient persister dans leur étude, malgré le recours à des méthodes statistiques avancées. Par ailleurs, la base BCA ne capture que les grossesses de plus de 20 semaines, pouvant conduire à sous-estimer le risque réel d’avortement.