Caractéristiques et modalités d’utilisation des insulines

L’insuline est une hormone hypoglycémiante sécrétée par les cellules bêta des îlots pancréatiques. Découverte en 1921, elle est vitale pour l’homéostasie du glucose dans l’organisme. Elle est nécessaire à l’entrée du glucose dans le foie, le muscle et le tissu adipeux. Lors des prises alimentaires glucidiques, sa sécrétion accrue fait pénétrer le glucose dans le foie et le muscle pour la constitution de réserves sous forme de glycogène.

Dans les phases interprandiales et de jeûne, sa sécrétion décroît mais reste indispensable pour l’entrée du glucose dans le muscle. Le défaut d’insuline, comme dans le diabète de type 1, conduit à l’acidocétose, fatale en l’absence de son apport. Son déficit, comme dans le diabète de type 2, conduit à une hyperglycémie chronique délétère.

Hormone peptidique, l’insuline ne peut pas être prise par voie orale car elle est détruite par les sucs digestifs protéolytiques. Elle doit donc être administrée par voie parentérale  : intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale, inhalée ou sous-cutanée. La voie sous-cutanée est privilégiée en pratique courante en raison de sa commodité d’administration. Celle-ci est réalisée de façon discontinue par des injections multiquotidiennes dans la grande majorité des cas avec des stylos injecteurs, ou de façon continue grâce à des pompes portables perfusant l’insuline au moyen de canules sous-cutanées.^1,2

Le recours aux multi-injections quotidiennes vise à couvrir les besoins en insuline de base («  insuline pour vivre  ») et en insuline prandiale qui a pour objectif de couvrir les apports alimentaires de glucides («  insuline pour manger  »). Ce schéma d’administration est nommé «  basal-bolus  ». Il a montré sa supériorité en matière d’efficacité sur le contrôle glycémique et de sécurité sur la prévention des hypoglycémies, qui constituent l’effet indésirable le plus fréquent de l’insulinothérapie.¹ L’enjeu est de disposer de formulations d’insuline qui permettent soit une couverture stable sur vingt-quatre heures des besoins de base, soit une couverture ponctuelle des besoins liés à l’ascension glycémique post-prandiale. 

L’insuline extraite de pancréas de bœuf ou de porc n’est plus utilisée en raison des impuretés résiduelles liées aux procédures d’extraction qui pouvaient provoquer des réactions locales aux sites d’injection (lipoatrophies) et des réactions immunitaires générales altérant la cinétique d’action (anticorps anti-insuline). Depuis les années 1980, le génie génétique a permis de synthétiser l’insuline humaine grâce à des bactéries ou des levures auxquelles est transfecté le gène de l’insuline. 

L’injection sous-cutanée d’insuline humaine soluble (dite «  ordinaire  » ou «  rapide  »), qui se présente sous forme d’hexamères (six molécules d’insuline autour d’un atome de zinc), est suivie par dilution de la dissociation des hexamères en dimères puis en monomères d’insuline, seuls ces derniers passant dans le sang et assurant l’action de l’insuline.²

La cinétique d’action est caractérisée par un début d’action trente à quarante-cinq minutes après l’injection, un pic après quatre-vingt-dix à cent vingt minutes et une durée de six à huit heures. Les conséquences pratiques sont la nécessité d’injecter l’insuline humaine trois ou quatre fois par jour, au moins vingt à trente minutes avant les prises alimentaires et avec un risque d’hypoglycémie postprandiale tardive prévenu par la prise de collations glucidiques interprandiales. En outre, l’augmentation de la dose injectée prolonge son effet, accroissant le ris-que hypoglycémique tardif quand on souhaite réduire l’ascension glycémique post-prandiale.³

Pour assurer une couverture des besoins de base de façon prolongée sur douze à vingt-quatre heures, le recours à la voie sous-cutanée nécessite de préparer des formulations d’insuline dont la cinétique d’action doit être retardée et étendue.² Pour ce faire, la préparation d’insuline sous forme cristallisée a été initialement développée en associant à la solution d’insuline de la protamine («  insuline NPH  ») et/ou du zinc («  insuline zinc  »). Ces insulines cristallisées se dissolvent plus lentement dans le tissu sous-cutané pour libérer des hexamères, puis des dimères, et enfin des monomères solubles. Les problèmes principaux de ces formulations sont les suivants  :

une cinétique de biodisponibilité en «  colline  » avec une action maximale différée après deux heures trente à trois heures, occasionnant un risque hypoglycémique postprandial tardif prévenu par la prise de collations glucidiques, et une action résiduelle limitée sur douze à seize heures entraînant une remontée glycémique de fin de nuit en cas d’injection le soir, ou de fin de journée en cas d’injection le matin,une variabilité d’un jour à l’autre de la biodisponibilité de l’insuline, initiatrice d’instabilité glycémique et rendant l’adaptation des doses difficile faute d’un effet reproductible.³

La solution à ces problèmes de pharmacocinétique a été apportée en reconfigurant la molécule d’insuline humaine par le génie génétique  ; ainsi, en modifiant la séquence d’acides aminés des chaînes d’insuline, il est possible  :

soit d’accélérer l’action de l’insuline injectée en sous-cutané lors des prises alimentaires en facilitant la dissociation des hexamères en monomères dans le tissu sous-cutané («  analogues de l’insuline d’action rapide  », tableau 1)  ;

soit de retarder et prolonger l’action de l’insuline («  analogues de l’insuline d’action prolongée  », tableau 2).⁴

Pour différer l’action de l’insuline et assurer les besoins de base «  sans pic  », une première option est de faire en sorte que l’insuline injectée cristallise au site d’injection et se solubilise de façon lente et progressive en monomères, comme c’est le cas de l’insuline glargine. Si l’on accroît la concentration de l’insuline qui cristallise, on retarde et prolonge encore la biodisponibilité de l’insuline (glargine U300). Une autre option est de combiner à la molécule reconfigurée d’insuline des acides gras, qui se lient à l’albumine et conduisent à une libération des monomères libres de façon progressive, comme c’est le cas de l’insuline détémir. Dans ce cas, on peut également faire en sorte que les hexamères d’insuline soient davantage liés entre eux, ce qui retarde et prolonge encore la biodisponibilité des monomères d’insuline, comme avec l’insuline dégludec. Toutes ces formulations d’insuline d’action prolongée permettent d’assurer un plateau d’action d’insuline basale stable et étendu plus ou moins longtemps (de douze à dix-huit heures [insuline détémir], de dix-huit à vingt-quatre heures [insuline glargine], de vingt-quatre à trente-six heures [insulines glargine U300 et dégludec]), avec une moindre variabilité d’un jour à l’autre, facilitant l’adaptation des doses.^2,4 

Pour accélérer l’action de l’insuline lors des prises alimentaires de glucides, une première approche a été de faciliter la dissociation des hexamères en dimères puis en monomères à la suite de l’injection sous-cutanée. Ainsi, l’action de l’insuline peut commencer dix à quinze minutes après l’injection, avec un pic d’action après quarante-cinq à soixante minutes et une durée d’action de quatre à six heures. En outre, l’augmentation de la dose injectée ne prolonge pas la durée d’action mais accroît le pic d’action. C’est ce profil qui a été obtenu avec les insulines lispro, asparte et glulisine.5 Pour accélérer encore la biodisponibilité de l’insuline en vue de s’approcher davantage du pic d’insulinosécrétion physiologique, il est possible de combiner à la formulation d’analogue de l’insuline d’action rapide des agents qui accélèrent sa diffusion du tissu sous-cutané vers le sang.

Pour l’insuline fast-asparte, les agents associés sont le niacinamide et la L-arginine  ; pour l’ultrarapide lispro, ce sont le tréprostinil et le citrate. Les analogues d’action ultrarapide ont ainsi une mise en action dans les trente minutes qui suivent l’injection sous-cutanée et une durée d’action raccourcie sur environ quatre heures.6 Alors que les analogues d’action rapide doivent être injectés environ quinze minutes avant la prise du repas pour réduire au mieux l’ascension glycémique post-prandiale,⁷ les analogues ultrarapides peuvent l’être immédiatement avant le repas.

Les pompes à insuline n’utilisent désormais plus que les analogues d’action rapide ou ultrarapide. Le débit de base module la perfusion de ces analogues selon la programmation effectuée par l’utilisateur, ou plus récemment selon les commandes exercées par l’algorithme de contrôle dans les dispositifs d’insulinothérapie automatisée (DIA).⁸ Les bolus pour couvrir les repas ou effectuer des corrections en cas de dérive hyperglycémique sont programmés par les utilisateurs selon les glucides consommés et la glycémie préprandiale, ou la glycémie interprandiale, qui doit être corrigée. Le calcul de la dose nécessaire est facilité par le recours aux calculateurs de bolus qui prennent en compte les glucides déclarés par le patient, sa sensibilité à l’insuline et la glycémie actuelle. Ces calculateurs de dose, hébergés par des applications sur smartphone, peuvent être aussi utilisés par les patients sous multi-injections quotidiennes d’insuline. Leur efficacité dépend de la capacité de calcul des glucides ingérés par le patient, des ratios insuline/glucides et de la sensibilité à l’insuline établis par les médecins prescripteurs. Certains DIA possèdent des algorithmes de correction automatisée qui interviennent lorsque l’augmentation du débit de base ne permet pas d’atteindre la correction glycémique souhaitée. Enfin, certaines applications dédiées aux utilisateurs de multi-injections et certains DIA ont des capacités d’auto-apprentissage qui prennent en compte les données glycémiques des semaines précédentes pour ajuster les réglages initiaux des doses d’insuline de base et des ratios insuline/glucides et de la sensibilité à l’insuline.

Pour tous les utilisateurs d’insuline, la disponibilité des systèmes de mesure continue du glucose (MCG), fondés sur la mesure du glucose interstitiel par des capteurs insérés dans le tissu sous-cutané, facilite l’adaptation des doses d’insuline tant par une analyse rétrospective que prospective des données glycémiques.¹ Le bénéfice maximal de la MCG est obtenu avec les DIA grâce aux données ainsi transmises aux algorithmes de contrôle.⁸ 

Les différentes compositions d’insuline sont présentées dans les tableaux 1, 2 et 3.

Dans le diabète de type 1 et les autres diabètes insulinoprives (pancréatite chronique, mucoviscidose, hémochromatose, certains diabètes monogéniques), le schéma basal-bolus (utilisant un analogue de l’insuline d’action prolongée, injecté le soir ou parfois le matin, et un analogue d’action rapide ou ultrarapide injecté avant chaque repas glucidique) est la référence de traitement.¹ Combiné à une MCG, il permet une adaptation précise des apports d’insuline, avec pour objectifs une glycémie à jeun entre 0,80 et 1,30 g/L et des glycémies deux heures après les repas inférieures à 1,80 g/L, sauf cas particuliers (grossesse, où les objectifs glycémiques sont plus bas, personnes âgées ou atteintes de comorbidité, où les objectifs glycémiques sont relevés). Les objectifs définis pour la MCG sont de plus de 70  % du temps entre 0,7 et 1,80 g/L avec moins de 4  % du temps à moins de 0,70 g/L dont moins de 1  % du temps en dessous de 0,54 g/L dans le cas général.¹ Les mélanges d’analogue de l’insuline d’action rapide et de NPH encore disponibles n’ont pas leur place dans le diabète de type 1, sauf cas particuliers où ils permettent chez des patients anciennement traités par ces mélanges d’atteindre un bon contrôle glycémique sans hypoglycémies fréquentes.¹ Le schéma basal-bolus peut être obtenu par le recours aux pompes à insuline avec algorithme d’automatisation ou non.

L’insuline inhalée, utilisée pour les besoins prandiaux, n’est pas disponible en France. L’insulinothérapie par voie intrapéritonéale au moyen de pompes à insuline implantées dans la paroi abdominale est réservée à de rares cas de diabète instable où la variabilité importante d’action de l’insuline injectée en sous-cutané est due à des pathologies cutanées ou des causes mal définies qui déterminent des hyper- ou des hypoglycémies sévères récurrentes.¹ Ces dispositifs utilisent une insuline humaine concentrée U400 associée à un agent stabilisant.

Dans le diabète de type 2, l’initiation de l’insulinothérapie – lorsque les traitements non insuliniques ne parviennent pas à obtenir un contrôle glycémique suffisant ou s’ils sont contre-indiqués – comprend dans la majorité des cas la pratique d’une injection sous-cutanée d’un analogue de l’insuline d’action prolongée le soir, ou parfois le matin.9 L’objectif de l’adaptation de la dose est une glycémie à jeun entre 0,80 et 1,30 g/L. La réserve d’insulinosécrétion et les traitements non insuliniques associés sont censés assurer la couverture des besoins prandiaux. Lorsque ce n’est pas ou plus le cas, l’évolution privilégie un schéma basal-bolus similaire à celui utilisé dans le diabète de type 1, avec les mêmes objectifs de contrôle glycémique sauf cas particuliers où la prévention des hypoglycémies est nécessaire.9 En cas de fortes doses nécessaires d’analogue de l’insuline d’action rapide en raison de la résistance à l’insuline, une formulation concentrée (insuline lispro U200) peut être utilisée pour réduire le volume injecté. Le recours à une pompe à insuline non automatisée est possible mais peu courant. Une option alternative est d’initier une insulinothérapie par deux ou trois injections quotidiennes sous-cutanées de mélanges d’analogue de l’insuline d’action rapide et de NPH. Cette option rend difficile l’adaptation des doses car tout changement concerne les deux insulines associées et expose à des écarts hyper- ou hypoglycémiques avec une forte variabilité glycémique liée à l’action aléatoire de l’insuline NPH. 

Ces dernières années ont été développées des insulines visant à assurer une couverture des besoins d’insuline de base sur une semaine  : icodec et efsitora.¹⁰ Le principe de leur utilisation est de réaliser une dose de charge initiale et une dose d’entretien hebdomadaire. Elles permettraient de faire face au défaut d’observance des injections quotidiennes d’insuline qui peut atteindre près de 50  %, d’après une méta-analyse récente.¹¹ Des incertitudes demeurent quant à la stabilité de leur action et au risque accru d’hypoglycémie, notamment dans le diabète de type 1. Elles ne sont pas disponibles en France actuellement. Des règles de précaution d’emploi spécifiques concernant leur utilisation devront être établies en raison de la rémanence de leur action, qui peut poser problème en cas d’événement intercurrent.

L’insulinothérapie a connu de nombreux progrès au cours de ces trente dernières années avec la commercialisation des analogues de l’insuline. Leur utilisation est quasi exclusive actuellement en France au vu des avantages apportés en matière de pharmacocinétique et de reproductibilité. Le choix des molécules dépend des résultats obtenus individuellement. L’éducation thérapeutique est essentielle pour leur utilisation en multi-injections quotidiennes ou en pompe. La prise en charge par l’Assurance maladie de la MCG pour tous les utilisateurs d’insuline a constitué un apport majeur pour l’adaptation des doses en vue d’atteindre un meilleur contrôle glycémique et pour la prévention des hypoglycémies.