Conduite à tenir devant une gammapathie monoclonale ?

Une gammapathie monoclonale témoigne de la prolifération d’un clone de plasmocytes producteur d’une immunoglobuline monoclonale et peut être révélatrice d’une hémopathie maligne. Cependant, le caractère monoclonal n’est pas synonyme de malignité. Lorsqu’une hémopathie maligne est éliminée, l’appellation de gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI) ou monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) est retenue. Les MGUS représentent la majorité (plus de 60%) des cas de gammapathies monoclonales (v. encadré p. 785).

La présence d’une immunoglobuline monoclonale est mise en évidence par l’électrophorèse des protéines sériques. La caractérisation de l’immunoglobuline monoclonale par immunofixation des protides sériques est indispensable car elle conditionne l’enquête étiologique et la surveillance. La concentration de l’immunoglobuline monoclonale est évaluée par intégration du pic sur l’électrophorèse des protides¹ (fig. 1).* Les analyses urinaires ont une place importante dans l’exploration diagnostique et le suivi des gammapathies monoclonales.¹ Elles permettent d’évaluer l’excrétion rénale de chaînes légères libres monoclonales (ou protéinurie de Bence-Jones) mais également de dépister une complication glomérulaire de la gammapathie monoclonale (albuminurie). Les chaînes légères libres (CLL) sériques dont la concentration est souvent plus faible sont diffi- cilement mises en évidence par l’électrophorèse ou l’immunofixation des protéines sériques. Deux tests immunologiques automatisés de dosage des chaînes légères libres kappa (κ) et lambda (λ) sont disponibles.^{2, 3}

Une MGUS est définie comme une gammapathie monoclonale isolée, sans manifestations cliniques, biologiques ou radiologiques évocatrices d’une hémopathie maligne.⁴ Les MGUS doivent être considérées comme des états précancéreux. L’abstention thérapeutique est préconisée, mais une surveillance régulière et prolongée est nécessaire en raison du risque d’évolution vers une hémopathie maligne, qui est estimé à environ 1 % par an. Il persiste avec le temps.
Les MGUS forment un groupe très hétérogène, et tous les patients n’ont pas le même risque de transformation maligne. Le principal risque des MGUS non IgM (IgG/IgA et CLL) est la progression vers un myélome multiple. Celui des MGUS à IgM est la progression vers une maladie de Waldenström. Les trois principaux facteurs prédictifs décrits sont les suivants :
– l’isotype : les MGUS à IgA et IgM ont un risque de transformation maligne plus élevé que les MGUS à IgG ;⁵
– le taux de composant monoclonal, avec une valeur seuil proposée de 15 g/L ;
– le dosage des chaînes légères libres sériques et le rapport κ/λ : 33 % des MGUS ont un rapport κ/λ anormal, ce qui est associé à un risque de progression plus élevé.⁶
L’International Myeloma Working Group (IMWG)⁶ a proposé un score prédictif tenant compte de ces trois facteurs et définissait ainsi quatre groupes de patients ayant des risques de transformation maligne très différents. Les patients n’ayant aucun facteur de risque (449 patients, soit 39,1 % de la cohorte) avaient un risque de transformation estimé à 5 % à 20 ans. Les patients ayant trois facteurs de risque (53 patients, soit 4,6 %) avaient un risque d’évolution estimé à 58 % à 20 ans (soit 3 % par an) et un risque relatif de transformation estimé à 20,8 par rapport au groupe de patients n’ayant aucun facteur de risque.

Le myélome multiple est une hémopathie maligne caractérisée par le développement d’un clone de plasmocytes tumoraux envahissant la moelle hématopoïétique. Les principales complications révélatrices du myélome multiple sont les suivantes (désignées par l’acronyme CRAB) :
– une cytopénie (principalement anémie) en lien avec l’envahissement médullaire ;
– une insuffisance rénale aiguë (tubulopathie myélomateuse) ; elle est liée à une toxicité directe des chaînes légères libres et traduit la masse tumorale. Ces chaînes légères sont filtrées par les glomérules. Lorsqu’elles sont présentes en grande quantité dans le tube contourné distal, elles peuvent précipiter avec la protéine de Tamm-Horsfall, formant des cylindres myélomateux obstruant les tubules. La tubulopathie myélomateuse se manifeste par une insuffisance rénale aiguë de profil tubulo-interstitiel (sans albuminurie significative), rapidement progressive. L’insuffisance rénale résulte à la fois de l’obstruction des tubules par les cylindres et de la toxicité directe des chaînes légères libres sur les cellules tubulaires ;
– des lésions lytiques osseuses souvent asymptomatiques mais pouvant être responsables de complications à type de fractures pathologiques, de fractures vertébrales parfois responsables de compression médullaire ou de syndrome de la queue de cheval ;
– une hypercalcémie.
Ces quatre complications principales sont désignées par l’acronyme CRAB (calcium [elevated], renal failure, anemia, bone lesions).
Le myélome peut aussi être révélé par des infections à répétition (notamment à pneumocoque) en lien avec un déficit immunitaire secondaire par hypogamma- globulinémie. Enfin, le myélome multiple peut être découvert en l’absence de tout symptôme, dans le cadre d’un bilan biologique ou radiologique ou lors du suivi évolutif d’une MGUS ou d’un myélome indolent.

Le myélome indolent (smoldering myeloma [SMM]) repré- sente environ 15 % des myélomes multiples.⁷ Il correspond à un stade précoce de la maladie, asymptomatique et ne nécessite aucun traitement. Les myélomes indolents doivent être distingués des MGUS car ils ont un risque d’évolution vers un myélome symptomatique plus élevé (10 % par an pendant les 5 premières années).⁸

Depuis 2003, les critères diagnostiques du myélome multiple étaient fondés sur l’existence de complications de la maladie (critères CRAB).⁹ Il était nécessaire d’attendre l’apparition de complications pour envisager l’instauration d’un traitement par chimiothérapie. L’IMWG a publié, fin 2014, une actualisation des critères diagnostiques du myélome multiple (tableaux 1 et 2).⁴
Le principal changement par rapport aux anciens critères est l’ajout de trois critères diagnostiques permettant d’envisager l’instauration d’un traitement avant l’apparition des complications du myélome.
Le rationnel de l’ajout de ces trois nouveaux critères est le suivant :
– le risque individuel de progression des myélomes indolents est très hétérogène ;
– trois facteurs pronostiques permettent d’identifier des groupes de myélomes indolents à ultra-haut risque de progression : plasmocytose médullaire ≥ 60 % (risque de progression de 95 % à 2 ans),¹⁰ rapport κ/λ ou λ/κ ≥ 100 (80 % à 2 ans)¹¹ et présence d’au moins deux lésions osseuses focales ≥ 5 mm en imagerie par résonance magnétique (IRM) [70 % à 2 ans] ;¹²
– une étude espagnole a démontré le bénéfice d’un traitement par lénalidomide-dexaméthasone sur la survie sans progression et la survie globale chez des patients ayant un myélome indolent à haut risque.¹³ Le profil de toxicité était acceptable.
L’IMWG a décidé d’intégrer les trois biomarqueurs de myélome indolent à ultra-haut risque dans la définition du myélome multiple. Les myélomes indolents à ultra-haut risque de progression doivent donc être considérés comme des myélomes multiples et être traités sans attendre l’apparition de critères CRAB.
Par ailleurs, des précisions sont apportées par l’IMWG concernant l’atteinte osseuse, avec introduction dans la classification des nouvelles méthodes d’imagerie. La recherche de lésions ostéolytiques ne repose plus uniquement sur les radiographies standard. Les nouvelles techniques d’imagerie morphologique (tomodensitométrie [TDM] corps entier faible dose, IRM) et fonctionnelle (tomodensitométrie couplée à la tomographie à émission de positons [TEP/TDM]) ont été intégrées dans la nouvelle classification. La sensibilité et la spécificité de ces nouvelles techniques sont nettement supérieures à celles des radiographies standard. Au diagnostic, la tomodensitométrie faible dose permet de détecter avec une sensibilité et une spécificité excellentes les lésions lytiques et devrait rapidement remplacer les radiographies standard, car elle a l’avantage d’être rapide, de délivrer une faible dose d’irradiation et d’avoir un coût faible comparativement aux autres techniques. Ces nouveaux critères ont un impact sur la prise en charge des patients atteints de myélome indolent tant lors du diag- nostic que pour le suivi. La nouvelle classification IMWG implique que tout patient ayant un myélome indolent :
– doit bénéficier d’un dosage des chaînes légères libres sériques ;
– en l’absence de lésions lytiques osseuses sur les radiographies, une tomodensitométrie faible dose et/ou la TEP/TDM, une IRM doivent être réalisées, à la recherche de lésions focales.

La maladie de Waldenström (ou lymphome lympho- plasmocytaire) est définie par l’association d’une gammapathie monoclonale IgM et d’une infiltration lymphoïde médullaire polymorphe comportant lym- phocytes, lymphoplasmocytes et plasmocytes matures.
Les manifestations cliniques ou biologiques sont en lien avec l’infiltration médullaire (signes généraux, cytopénies) ou lymphoïdes (adénopathies, splénomégalie), ou en rapport avec l’immunoglobuline monoclonale (syndrome d’hyperviscosité, cryoglobulinémie, amylose AL, manifestations systémiques…). Les critères de la maladie de Waldenström^{14, 15} ont été définis par les experts de l’International Workshop on Waldenström’s Macro- globulinemia (IWWM), avec une classification en trois stades : MGUS, maladie de Waldenström indolente (smoldering Waldenström [SMW]) et maladie de Waldenström symptomatique. MGUS et maladie de Waldenström indolente sont asymptomatiques et ne s’accompagnent d’aucune complication. La distinction est biologique, fondée sur le taux du composant monoclonal et sur l’infiltration médullaire (tableaux 3 et 4). Les maladies de Waldenström indolentes doivent être distinguées des MGUS car leur risque de progression est plus élevé (12 % par an pendant les 5 premières années).¹⁶

Seuls les patients ayant une maladie de Waldenström symptomatique relèvent d’un traitement. Les critères d’indication à un traitement, définis par l’IWWM, sont résumés dans le tableau 5.¹⁵

Bien que les MGUS représentent plus de la moitié des cas de gammapathie monoclonale, il est essentiel de mener une enquête étiologique. L’interrogatoire et l’examen clinique représentent l’étape primordiale, à la recherche de signes cliniques orientant vers une hémopathie maligne (adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie, douleurs osseuses, asthénie, sueurs nocturnes, infections à répétition…) mais également de manifestations systémiques.
L’enquête étiologique est adaptée en fonction du terrain, de l’existence ou non de signes cliniques ou biologiques associés et de l’isotype de la gammapathie monoclonale.
 

Tableau clinique ou biologique évocateur d’une hémopathie maligne

Dans un contexte clinique ou biologique évocateur d’une hémopathie maligne, les explorations ont pour but de confirmer le diagnostic suspecté et sont orientées par l’isotype de la gammapathie monoclonale. Les explorations à réaliser sont résumées dans le tableau 6.
 

Découverte fortuite chez un patient asymptomatique

Compte tenu de la prévalence des gammapathies monoclonales dans la population générale et de la fréquence des MGUS, il paraît nécessaire de limiter les explorations initiales chez un patient asymptomatique et dont l’examen clinique est normal.
Une étude italienne sur une cohorte de 1 217 patients¹⁷ a montré que le risque d’observer un infiltrat plasmo- cytaire médullaire supérieur à 10 % chez des patients asymptomatiques ayant une gammapathie monoclonale inférieure ou égale à 15 g/L ou à 10 g/L est faible (respectivement 7,3 % et 5,0 %). Cependant, le risque est dépendant de l’isotype : 4,7 % et 3,5 % pour les IgG et 20,5 % et 14 % pour les IgA. Par ailleurs, le risque d’observer des lésions osseuses est également faible pour les patients ayant une gammapathie monoclonale inférieure ou égale à 15 g/L ou à 10 g/L quel que soit l’isotype (1,7 et 2 % pour les IgG ; 6,4 % et 0 % pour les IgA).

Recommandations de l’IMWG

Pour les patients asymptomatiques, l’IMWG¹⁷ recommande d’explorer la gammapathie monoclonale en tenant compte du risque de progression des MGUS fondé sur les trois critères décrits par Rajkumar (isotype non-IGG, pic > 15 g/L, rapport κ/λ anormal) :
– pour les patients à faible risque (aucun de ces 3 critères) : pas d’exploration médullaire ou radiologique systématique, sauf en cas d’anomalies biologiques évocatrices d’hémopathie ou de manifestations systémiques liées à la gammapathie monoclonale ;
– pour les patients à risque moyen ou élevé (présence d’au moins un facteur) : l’IMWG recommande d’effectuer des explorations médullaires et des examens d’imagerie (radiographies osseuses, tomodensitométrie faible dose ou IRM).
 

Commentaires concernant les recommandations de l’IMWG
– Les recommandations de l’IMWG impliquent de réaliser un dosage des chaînes légères libres à tous patients ayant une MGUS. L’impact pronostique individuel du dosage des chaînes légères libres est probablement faible (un patient ayant une IgA à 20 g/L est à haut risque et un patient ayant une IgG à 2 g/L est à faible risque quelle que soit leur concentration des chaînes légères libres). Compte tenu de la fréquence des MGUS dans la population générale et du coût de ce dosage, il ne nous paraît pas raisonnable de recommander un dosage des chaînes légères libres à toutes les MGUS. Il paraît intéressant de le prescrire chez les patients de moins de 60 ans ou ayant une MGUS avec des facteurs pronostiques mauvais (isotype non IgG, taux de composant mono- clonal supérieur à 15 g/L).
– Les recommandations de l’IMWG sont de réaliser des explorations médullaires à toutes les gammapathies monoclonales IgA ou IgM quel que soit le taux du composant monoclonal (y compris si le pic est non mesurable). Compte tenu de l’amélioration des techniques d’électrophorèse des protéines sériques, la découverte de pics de très petite taille (non mesurable ou < 5 g/L) est de plus en plus fréquente. Bien que le risque évolutif des IgA et IgM soit plus élevé que pour les IgG, il nous paraît raisonnable de ne pas explorer systéma- tiquement les patients dont le pic est très faible (non mesurable ou < 5 g/L).
– Les recommandations de l’IMWG ne tiennent pas compte du terrain (âge, comorbidités). Compte tenu de la fréquence très importante des MGUS chez les patients âgés (environ 10 % au-delà de 80 ans), il est important de tenir compte de l’âge. La difficulté est de définir un âge « seuil » au-delà duquel l’exploration systématique des gammapathies monoclonales asymptomatiques n’est pas nécessaire. Compte tenu de la prévalence des MGUS au-delà de 60 ans, nous proposons l’âge de 60 ans, mais nous sommes bien conscients qu’il s’agit d’une limite très subjective. Il est également important de prendre en compte le terrain et les comorbidités.

Recommandations personnelles pour l’exploration des gammapathies monoclonales

Elles sont fondées sur notre expérience et ne sont pas validées (fig. 2).
Chez un patient de moins de 60 ans, l’enquête doit être la même que chez un patient symptomatique (tableau 6). Par ailleurs, chez les patients jeunes, il est important de rechercher une infection par les virus de l’immunodéficience humaine et de l’hépatite C. Chez un patient de plus de 60 ans, l’enquête étiologique doit surtout s’attacher à rechercher des atteintes organiques et/ou systémiques. Les analyses médullaires et radiologiques ne nous semblent pas indispensables. Le bilan comporte en première intention des explorations biologiques simples : hémogramme, calcémie, créatininémie, recher- che d’une protéinurie et caractérisation par électrophorèse et immunofixation en cas de positivité.
– En cas d’anomalies de ces explorations préliminaires, l’enquête doit être poursuivie, à la recherche d’une hémopathie maligne (tableau 6). Il faut être vigilant et ne pas rapporter à une hémopathie maligne des signes cliniques ou biologiques qui peuvent être associés de façon fortuite à la gammapathie monoclonale.
– Lorsque ces explorations préliminaires sont normales, l’enquête est poursuivie en fonction du type d’immunoglobuline monoclonale et du taux du composant monoclonal : si le taux du composant monoclonal est inférieur à 15 g/L (IgG ou IgM) ou 10 g/L (IgA), aucune enquête complémentaire n’est nécessaire dans l’immédiat, et le diagnostic de MGUS peut être retenu ; si le taux du composant monoclonal est supérieur à 15 g/L (IgG ou IgM) ou 10 g/L (IgA), il est nécessaire de poursuivre les explorations à la recherche d’une hémopathie maligne (tableau 6).
Dans tous les cas, un contrôle biologique à 3-4  mois paraît légitime, à la recherche d’une augmentation du composant monoclonal. En cas de progression biologique (augmentation du pic de plus de 5 g/L et de plus de 25 % par rapport à la valeur précédente), les explorations médullaires et radiologiques sont justifiées quel que soit le taux du composant monoclonal.

L’abstention thérapeutique est préconisée, sauf dans les cas où l’immunoglobuline monoclonale est responsable par elle-même de manifestations pathologiques : cryoglobulinémie, neuropathie périphérique…^{18, 19}
La surveillance s’attachera à rechercher des signes cliniques ou biologiques en faveur d’un myélome (douleurs osseuses, anémie, hypercalcémie…), d’un syndrome lymphoprolifératif (asthénie, sueurs, adénopathies périphériques, hépatomégalie, splénomégalie…) ou d’une amylose AL (syndrome du canal carpien, œdèmes des membres inférieurs, hypotension artérielle orthostatique, syndrome néphrotique…).
Le suivi biologique repose sur des examens simples : hémogramme, calcémie, créatininémie, électrophorèse des protides, protéinurie sur échantillon.
Le suivi du composant monoclonal est fondé sur l’évolution du pic sur l’électrophorèse des protides et non sur le dosage pondéral des immunoglobulines. La répétition de l’immunofixation n’est pas nécessaire au cours du suivi, sauf en cas de disparition du pic ou de l’apparition d’un second pic.
En cas d’augmentation du pic ou d’apparition d’une symptomatologie clinique ou d’anomalies biologiques, l’enquête étiologique doit être reprise. L’évolution maligne peut être brutale et ne s’accompagne pas toujours d’une augmentation du pic.⁵ Il est donc nécessaire de répéter les explorations en cas d’apparition de symptômes cliniques ou biologiques quelle que soit la date du dernier bilan évolutif et y compris en cas de stabilité du pic.

Recommandations de l’IMWG

Elles sont fondées sur le score prédictif de Rajkumar (isotype non IGG, pic > 15 g/L, rapport κ/λ anormal) :¹⁷
– pour les patients à faible risque (aucun de ces trois critères) : contrôle à 6 mois puis tous les 2 à 3 ans ;
– pour les patients à risque moyen ou élevé (présence d’au moins un facteur) : contrôle à 6 mois puis tous les ans.

Recommandations personnelles

Comme nous l’avons écrit, il ne nous paraît pas justifié de doser les chaînes légères libres chez toutes les MGUS. La surveillance peut être adaptée à l’isotype et à la concentration du composant monoclonal. Par ailleurs, la surveillance doit être adaptée au terrain.
– MSGU IgG ou IgM < 15 g/L : contrôle biologique (électrophorèse des protéines sériques, hémogramme, créatinine, calcémie) à 3-4 mois. En cas de stabilité, un contrôle annuel paraît suffisant. Il n’est pas nécessaire de prévoir de consultation spécialisée systématique pour le suivi.
– MGUS IgA < 10 g/L : contrôle biologique à 3-4 mois. En l’absence d’évolutivité, la surveillance biologique est poursuivie tous les 6 mois pendant 1 à 2 ans, puis est annuelle. Il n’est pas nécessaire de prévoir de consultation spécialisée pour le suivi.
– MGUS IgG ou IgM ≥ 15 g/L ou IgA ≥ 10 g/L : une surveillance rapprochée est nécessaire. Un contrôle biologique à 3 mois est justifié. Il nous paraît licite de prévoir une consultation spécialisée à 6 mois pour s’assurer de la stabilité du taux de composant monoclonal. En l’absence d’évolutivité, les explorations biologiques sont répétées tous les 6 mois, et une consultation spécialisée annuelle est prévue.

Surveillance des myélomes et des maladies de Waldenström indolents