Le risque vasculaire est le principal effet délétère de la contraception hormonale estroprogestative ou contraception hormonale combinée. Ce risque est bien connu puisqu’il est identifié depuis le début de l’utilisation de ces contraceptifs. Il a évolué au cours du temps avec le développement des différentes générations de contraception essayant de minimiser leurs effets indésirables (essentiellement androgéniques) et d’améliorer ainsi l’observance. Des travaux récents soulignent la nécessité d’information des prescripteurs sur les facteurs de risque vasculaire devant être dépistés avant toute prescription de contraception dans le but de minimiser le nombre d’événements vasculaires, encore trop élevé dans notre pays, et potentiellement évitable. De plus, la connaissance des différences de niveau de risque entre les types de contraception a fait l’objet de publications récentes. Il est donc fondamental que les praticiens adaptent le choix de la contraception en fonction de la balance bénéfice-risque de chaque femme, surtout en termes de risque vasculaire.

Des complications veineuses ou artérielles

La pathologie veineuse

Les maladies veineuses thromboemboliques incluent les thromboses veineuses profondes (membres inférieurs, membres supérieurs, cerveau, système porte, vaisseaux du cou…) et l’embolie pulmonaire. Ce sont des maladies rares puisque l’incidence se situe entre 5 et 10/10 000 années-femmes chez les femmes en âge de procréer.1, 2 Par ailleurs, c’est vers l’âge de 35 ans que le risque des utilisatrices de contraception hormonale combinée rejoint celui d’une femme enceinte

La pathologie artérielle

Les pathologies artérielles incluent les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques. Ces événements sont plus rares que les complications veineuses thromboemboliques. Ainsi, l’incidence des AVC ischémiques hospitalisés en France chez les femmes de moins de 65 ans est de 21,9/100 000 femmes3 et de 16,9/100 000 femmes pour les infarctus du myocarde hospitalisés.4 Compte tenu des conséquences potentielles de ces maladies artérielles, celles-ci constituent un déterminant important de la balance bénéfice-risque de la contraception hormonale combinée.
Dans ce contexte, il est important de connaître les facteurs de risque de ces deux grands champs de pathologies vasculaires afin de personnaliser le choix contraceptif. Le tableau 1 résume les facteurs de risque à la fois artériel et veineux indispensables à dépister avant toute prescription de contraception.

Quelles sont les contraceptions hormonales disponibles ?

Les contraceptions hormonales combinées

Les contraceptions hormonales combinées contiennent un estrogène (soit l’éthinylestradiol, soit l’estradiol) et un progestatif. Elles sont administrées pour la majorité d’entre elles par voie orale (tableau 2). La plupart des contraceptions hormonales combinées contiennent de l’éthinylestradiol dosé de 15 à 40 µg, seules deux contraceptions hormonales combinées associant l’estradiol à un progestatif sont actuellement commercialisées. Le progestatif associé permet de distinguer les différentes générations de contraception estroprogestative. Ainsi, les molécules progestatives dérivées de la testostérone sont classées en fonction de leur date de mise sur le marché en génération :
– 1re génération, acétate de noréthistérone (arrêt de commercialisation récente) ;
– 2e génération, lévonorgestrel ;
– 3e génération, désogestrel et gestodène ; cette catégorie contient aussi le norgestimate qui est probablement assez différent des deux molécules précédentes et qui semble plus proche du lévonorgestrel pour ce qui est de son impact vasculaire veineux ;
– autres générations (encore appelées 4e génération) : drospirénone, acétate de cyprotérone, diénogest, acétate de chlormadinone, acétate de nomégestrol.
Ces molécules sont toutes différentes et la connaissance de leur pouvoir androgénique ou anti-androgénique est essentielle pour comprendre le risque de thromboembolie lié aux différents types de contraception hormonale combinée. Le diénogest et l’acétate de nomégestrol sont les molécules progestatives associées dans les deux contraceptions hormonales combinées contenant de l’estradiol. Enfin, l’association éthinyl- estradiol et acétate de cyprotérone n’a pas l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l’indication « contraception » en France, contrairement à certains pays limitrophes.
D’autres voies d’administration de la contraception combinée existent :
– la voie vaginale (anneau) délivrant par jour 20 µg d’éthinylestradiol et 150 µg d’étonogestrel, métabolite actif du désogestrel ;
– la voie transdermique (patch) délivrant par jour environ 30 µg d’éthinylestradiol et 200 µg de norelgestromine, métabolite actif du norgestimate.

Les contraceptions progestatives seules

La contraception progestative seule peut être administrée selon plusieurs voies (tableau 3) :
– voie orale :
l la contraception dite microprogestative délivre de petites doses de progestatif : deux molécules sont disponibles, le lévonorgestrel à petites doses (Microval) et le désogestrel (Cérazette, Antigone et autres génériques) ;
l la contraception macroprogestative délivre de plus fortes doses sur un schéma d’administration de 21 jours sur 28. Cette contraception n’a cependant pas reçu l’AMM « contraception ». Les molécules, telles que les dérivés pregnanes ou norpregnanes (acétate de chlormadinone, acétate de cyprotérone, acétate de nomégestrol) sont donc utilisées hors-AMM par certaines équipes chez des femmes ayant des pathologies particulières, notamment veineuses (acétate de chlormadinone, acétate de cyprotérone) ou mammaires (acétate de nomégestrol), en raison de leur action antigonadotrope. Elles sont également très utiles pour gérer la contraception des patientes atteintes de pathologies estrogéno-dépendantes ;
– voie sous-cutanée : l’implant contenant de l’étonogestrel (Nexplanon) est mis en place au niveau sous-cutané de la face interne du bras ; son efficacité est de 3 ans ;
– voie intra-utérine : la contraception par dispositif intra-utérin (DIU) délivre directement dans l’utérus de faibles doses de lévonorgestrel, de durée d’action variant de 5 ans à 3 ans (forme plus petite recommandée pour les femmes ayant un petit utérus, les nullipares en particulier) ;
– voie intramusculaire : cette contraception, qui délivre de l’acétate de médroxyprogestérone, est très rarement utilisée en France car ce progestatif a d’importants effets délétères de type glucocorticoïdes

Quel risque veineux ?

Contraceptions hormonales combinées

Plusieurs méta-analyses ont récemment fait la synthèse du risque de maladie veineuse thromboembolique associé aux différents types de contraception hormonale.5-7 En effet, les contraceptions hormonales combinées augmentent le risque de maladie veineuse thromboembolique d’un facteur 3 à 6 par rapport aux femmes non utilisatrices. Il existe un effet starter notable puisque ce risque est nettement plus important la première année d’utilisation. Il diminue ensuite, tout en restant toujours significativement plus important par rapport aux femmes non utilisatrices de ce type de contraception.
Une étude récente italienne évalue le niveau de risque en fonction de la durée d’utilisation des contraceptions hormonales combinées actuellement disponibles.8 Comparées aux femmes n’utilisant pas de contraception hormonale combinée, le risque de maladie veineuse thromboembolique la 1re année d’utilisation est de 9,0 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 6,9-12,2 %). Il est de 5,9 (IC à 95 % : 4,4-8,1) pour les plus longues durées d’utilisation. De plus, il semble plus important la première année d’utilisation pour les femmes âgées de moins de 30 ans. Une des hypothèses expliquant cet impact de l’âge serait la présence d’anomalies de la coagulation non dépistées avant la première utilisation d’une contraception hormonale combinée ou d’anomalies biologiques encore non connues.
Globalement, cette augmentation dépend de l’équilibre hormonal de la combinaison. Nous savons ainsi depuis plus de 10 ans que les progestatifs de 3e génération (désogestrel et gestodène) multiplient par 1,7 le risque veineux par rapport aux pilules de 2e génération (contenant du lévonorgestrel). Les résultats des différentes méta-analyses sont tous concordants5-7 (tableau 4). Les méta-analyses de l’ensemble des études comparant les pilules contenant de la drospirénone à celles contenant du lévonorgestrel montrent un risque à peu près équivalent aux pilules de 3e génération. Il en est de même pour les associations comprenant éthinylestradiol et acétate de cyprotérone. Ainsi, les contraceptions hormonales combinées contenant un progestatif de 2e génération sont associées à un risque toujours inférieur à celui des contraceptions plus récentes. Le risque des contra- ceptions combinées contenant du norgestimate semble différent de ces dernières. En effet, ce risque estimé à partir des neuf études publiées est équivalent à celui des contraceptions hormonales combinées contenant du lévonorgestrel (odds ratio [OR] : 1,14 ; IC à 95 % : 0,94-1,32). Ces données sont donc très concordantes, même si biologiquement certaines incertitudes persistent.
Une importante étude française récente analyse les données des caisses d’assurance maladie permettant d’estimer les différences de niveaux de risque des pilules remboursées en France.9 Même si ces données ne permettent pas d’estimer des risques ajustés sur tous les facteurs de risque de maladie veineuse thromboembolique et notamment les antécédents familiaux, ils sont particulièrement intéressants. Il s’agit d’une étude de cohorte analysant 4 945 088 femmes âgées de 15 à 49 ans utilisant une contraception hormonale combinée remboursée et ayant été hospitalisées pour une première embolie pulmonaire. Après ajustement pour les facteurs de risque connus et disponibles dans ce type de base de données, le risque des contraceptions hormonales combinées contenant un progestatif de 3e génération (désogestrel ou gestodène), à doses équivalentes d’éthinylestradiol, est significativement augmenté comparativement aux contraceptions hormonales combinées contenant un progestatif de 2e génération (risque relatif [RR] : 2,16 [IC à 95 % : 1,93-2,41] et 1,63 [IC à 95 % : 1,34-1,97] respectivement). Les auteurs notent, de plus, un risque plus faible pour les contraceptions contenant 20 µg d’éthinylestradiol comparativement à celles contenant 30 µg d’éthinylestradiol (RR : 0,75 [IC à 95 % : 0,67-0,85]). Ces derniers résultats sont surprenants car discordants avec les résultats des méta-analyses, notamment en ce qui concerne l’impact de la dose d’éthinylestradiol des contraceptions de 2e génération.5-7
Concernant les autres voies d’administration de la contraception estroprogestative, très peu d’études épidémiologiques ont été publiées. Le risque des deux autres voies d’administration semble équivalent à celui des contraceptions contenant un progestatif de 3e génération (tableau 4).
L’ensemble de ces résultats sont tout à fait plausibles biologiquement. En effet, La contraception hormonale combinée exerce à la fois une activité procoagulante et une augmentation de l’activité fibrinolytique abou- tissant à une hypercoagulabilité. La synthèse hépatique des protéines de la coagulation est modifiée, entraînant un déséquilibre de l’hémostase. Les études sur les marqueurs biologiques du risque, que sont la sex hormone- binding globulin (SHBG) et certains paramètres de l’hémostase tels que la résistance à la protéine C activée acquise, sont en accord avec les résultats des études épidémiologiques pour la plupart des types de contraception hormonale combinée. Les modifications de l’hémostase sont liées au climat estrogénique dominant de ces contraceptions. Seuls les résultats concernant les pilules combinant éthinylestradiol et norgestimate ne sont pas biologiquement plausibles.10

Contraceptions progestatives

La contraception progestative seule est particulièrement indiquée pour les femmes ayant une contre-indication aux contraceptions hormonales combinées. Cependant son utilisation est limitée par une mauvaise tolérance du cycle menstruel. Aucune augmentation significative du risque de thrombose veineuse n’a été rapportée avec l’utilisation de la contraception microprogestative par voie orale. Une récente méta-analyse ne montre aucune association significative entre les utilisatrices de contraception microprogestative et le risque de maladie veineuse thromboembolique comparées aux femmes non utilisatrices (OR = 1,45 ; IC à 95 % : 0,92-2,26).11 Il en est de même avec l’utilisation de l’implant au désogestrel. Trois études ont évalué le risque lié à l’utilisation du DIU au lévonorgestrel. Le risque combiné ne montre pas de modification comparativement aux femmes non utilisatrices (OR = 0,57 ; IC à 95 % : 0,44-0,76) [tableau 5].
Ces résultats sont biologiquement plausibles puisque les contraceptions progestatives seules, qu’elles soient administrées par voie orale, sous-cutanée ou intra-utérine ne modifient pas les paramètres de la coagulation.
En revanche, il semble que la contraception par voie intramusculaire délivrant de l’acétate de médroxypro- gestérone soit associée à une augmentation du risque veineux. Le risque combiné des trois études épidémiologiques disponibles est de 2,6 (IC à 95 % : 1,8-3,8) [tableau 5]. Cette augmentation de risque pourrait être expliquée par l’effet glucocorticoïde délétère de l’acétate de médroxyprogestérone sur les facteurs de risque vasculaire.

Situations à haut risque veineux


Les thrombophilies biologiques

La présence d’une thrombophilie biologique congénitale augmente le risque de maladie veineuse thrombo- embolique.
Plusieurs études ont analysé l’interaction entre l’existence d’une thrombophilie congénitale et l'utilisation d’une contraception hormonale combinée sur le risque de thromboembolie. Deux méta-analyses ont évalué ce risque chez les utilisatrices ayant une thrombophilie biologique.12, 13 Ainsi, par rapport aux non-utilisatrices sans thrombophilie, le risque de maladie veineuse thromboembolique chez les utilisatrices de contraception hormonale combinée était de 15,6 (IC à 95 % : 8,7-28,1) pour les femmes porteuses de la mutation du facteur V Leiden, de 12,6 (IC à 95 % : 1,4-115,8) pour le déficit en antithrombine, de 6,3 (IC à 95 % : 1,7-23,9) pour les déficits en protéine C et de 4,9 (IC à 95 % : 1,4-17,1) pour les déficits en protéine S.12 Ce risque n’était pas significatif pour les porteuses de la mutation G20210A de la prothrombine en raison, très probablement, d’une taille trop faible de l’échantillon (OR : 6,1 ; IC à 95 % : 0,8-45,6). Ces résultats ont été confirmés par une étude récente.13
Plus récemment, à l’aide d’une méthodologie originale de type « case-only », nous avons estimé l’effet synergique de l’association contraception estroprogestative et mutation du facteur V Leiden, en fonction du type de contraception.14 Cet effet est significatif pour les contraceptions hormonales combinées de 3e génération, ceux contenant de l’acétate de cyprotérone ou de la drospirénone (1,63 ; 2,90 ; 3,22 respectivement). Cet effet conduit à des risques de maladie veineuse thromboembolique potentiellement très élevés. Ainsi, en multipliant le risque lié à une contraception hormonale combinée (x 3,5) par le risque lié à la présence de la mutation (x 4) et le niveau de l’effet synergique, le risque global serait de l’ordre de 3,5 x 4 x 3,22 = 45,08. Ces résultats soulignent la contre-indication formelle de l’utilisation des contraceptions hormonales combinées chez les femmes ayant une thrombophilie biologique congénitale quel que soit le type.

Les antécédents familiaux

Les antécédents familiaux de maladie veineuse thromboembolique, surtout ceux au premier degré (mère, père, frère ou sœur) ou un nombre élevé d’apparentés atteints quel que soit le degré constituent un facteur de risque majeur. Ce dernier est alors multiplié par 3 ou 4. Il est donc essentiel, lors de toute consultation de contraception, de procéder à un interrogatoire minutieux afin de rechercher ce facteur de risque familial. Les diverses recommandations sont discordantes vis-à-vis de ce facteur. Pour l’Organisation mondiale de la santé, le seul antécédent familial ne constitue pas une contre- indication à l’utilisation d’une contraception hormonale combinée à la différence des recommandations françaises ou anglaises. Le recueil des données de patientes ayant eu un premier événement thromboembolique (étude COREVE) estime que le nombre d’événements potentiellement évitables (si les contre-indications avaient été toutes respectées) varie entre 6,3 et 18,5 % selon les recommandations appliquées.15
Par ailleurs, une équipe hollandaise a étudié l’impact de l’histoire familiale paternelle ou maternelle chez les utilisatrices de contraception hormonale combinée.16 L’analyse des facteurs déclenchants hormonaux maternels (événement survenu lors de l’utilisation d’une contraception hormonale combinée, d’une grossesse ou du post-partum) a été particulièrement prise en compte. Ainsi, 1 005 femmes apparentées à des patients ayant eu un premier épisode de maladie veineuse thromboem- bolique ont été suivies rétrospectivement de 15 à 50 ans. La branche familiale, maternelle ou paternelle, n’était pas différente en termes de risque absolu de thrombose chez les apparentés : 0,32 (IC à 95 % : 0,23-0,43) contre 0,39 (IC à 95 % : 0,28-0,53) respectivement. Cependant, la prise en compte des facteurs déclenchants hormonaux conduit à des risques significativement différents. Ainsi, le risque de maladie veineuse thromboembolique chez les femmes ayant un antécédent familial féminin ayant eu une thromboembolie secondairement à un épisode hormonal est de 3,28 (IC à 95 % : 1,5-7,9) comparativement aux femmes ayant un antécédent familial féminin sans facteur déclenchant hormonal. Ces données confirment l’intuition clinique qui rendait l’utilisation de la contraception hormonale combinée chez les apparentées de ces femmes extrêmement prudente.

Quel risque artériel ?

Contraceptions hormonales combinées

La plupart des études épidémiologiques montrent un risque accru d’infarctus du myocarde et d’AVC ischémique chez les utilisatrices de contraception hormonale combinée. L’utilisation de ces contraceptions augmente le risque d’infarctus du myocarde et d’AVC ischémique (OR poolé : 1,7 [IC à 95 % : 1,2-2,3] et 1,8 [IC à 95 % : 1,2-2,8] respectivement), mais n’est pas associée au risque d’AVC hémorragique.17 Ce risque artériel ischémique est plus élevé chez les utilisatrices de pilules de 1re génération que chez celles utilisant une pilule de 2e ou 3e génération où il est similaire à la fois pour le risque d’infarctus et pour l’AVC ischémique. Ce n’est donc pas le risque artériel qui peut faire préférer les pilules de 2e ou 3e génération en première intention mais bien le risque veineux. Étonnamment, une méta-analyse en réseau plus récente,18 avec des articles sélectionnés comprenant 24 études, montre que les femmes utilisant une contra- ception hormonale combinée n’auraient pas de risque accru d’infarctus du myocarde ou d’AVC ischémique par rapport aux non-utilisatrices (OR : 1,0 ; IC à 95 % : 0,9-1,0). Ici, les risques ne varient pas en fonction de la génération de progestatif ou selon le type de progestatif. Cependant, lorsque les auteurs stratifiaient les préparations en fonction de la dose d’estrogène, le risque d’infarctus ou d’AVC semblait augmenter avec les plus fortes posologies en estrogènes. Ces deux méta-analyses ne sont pas comparables car les études incluses ne sont pas identiques. Dans notre revue,17 les études incluses ont été mises en place après 1990 et n’ont évalué que les préparations contenant de faibles doses d’estrogènes.

Contraceptions progestatives

Très peu d’études ont évalué le risque artériel lié à l’utilisation d’une contraception progestative. Deux méta-analyses ont été réalisées sur le risque d’infarctus et d’AVC, qui ne montrent pas d’augmentation du risque artériel lié à l’utilisation de ce type de contraception.19, 20

Facteurs de risque artériel

Les effets indésirables métaboliques des contraceptions estroprogestatives comprennent les modifications du profil lipidique, des glucides et de la pression artérielle. L’effet de la contraception sur les lipides dépend de la dose d’estrogène et du type de progestatif utilisés dans sa composition.21 S’il s’agit d’une association à dominante estrogénique, il existe une augmentation plus importante des triglycérides comparativement aux pilules à dominance progestative. Cette augmentation persiste avec les pilules dosées à 20 µg d’éthinylestradiol.
Certains contraceptifs oraux peuvent entraîner un certain degré d’insulinorésistance ; ce sont principa- lement ceux qui sont fortement dosés en estrogène et qui contiennent un progestatif dérivé de la testostérone. Les contraceptions utilisées actuellement ont des effets très limités sur le métabolisme des glucides.21
La fréquence de l’hypertension artérielle lors de l’utilisation d’une contraception hormonale combinée est mal évaluée. Cependant, une augmentation modérée de la pression artérielle par stimulation de la rénine apparaît dans environ 5 % des cas.22 Pour certains auteurs, les contraceptifs oraux révèlent ou aggravent des anomalies tensionnelles, le plus souvent sur un terrain prédisposé. Le risque d’hypertension artérielle due aux contraceptions combinées augmente avec l’âge, ne devenant vraiment préoccupant qu’après l’âge de 35 ans.
Enfin, la migraine avec aura est une contre-indi- cation absolue à la prescription d’une contraception estroprogestative en raison d’un effet synergique vis- à-vis du risque d’AVC ischémique.

EN CONCLUSION

Au total, l’évaluation du risque vasculaire associé à la contraception hormonale doit tenir compte des facteurs de risque individuels de chaque femme et tout particulièrement des antécédents familiaux. En l’absence de risque vasculaire et lorsque qu’une contraception hormonale combinée est choisie, une pilule combinée contenant du lévonorgestrel est toujours indiquée en première intention. La prescription sera adaptée aux éventuels effets indésirables lors des consultations de suivi. La contraception estroprogestative est contre-indiquée formellement chez les femmes à haut risque vasculaire quelle que soit la voie d’administration et quel que soit le type d’estrogène ou de progestatif combiné utilisé. La contraception progestative seule, en dehors de l’acétate de médroxyprogestérone injectable, n’est pas associée à une augmentation du risque veineux. Elle apporte donc une excellente alternative dans les situations cliniques contre-indiquant la contraception hormonale combinée.
Résumé
Contraception hormonale et risque vasculaire
La contraception hormonale demeure la contraception la plus utilisée en France. Les événements vasculaires représentent les principaux effets délétères de la contraception estroprogestative ou contraception hormonale combinée. De très nombreuses études épidémiologiques ont analysé le lien entre l’utilisation d’une contraception hormonale et le risque vasculaire. Les pilules les plus récentes sont associées à un risque de thrombose veineuse plus important que les pilules dites de 2e génération, contenant du lévonorgestrel. La contraception hormonale combinée, quel qu’en soit le type, augmente le risque d’accident artériel. Une recherche minutieuse des facteurs de risque, notamment des antécédents familiaux de thrombose, est recommandée avant toute prescription mais aussi lors du suivi. Une stratégie contraceptive doit être proposée et adaptée à chaque situation clinique afin d’en optimiser la balance bénéfice-risque. La contraception combinée est contre-indiquée formellement chez les femmes à haut risque vasculaire quelle que soit la voie d’administration et quel que soit le type d’estrogène ou de progestatif combiné. Dans ce contexte, les contraceptions progestatives (en dehors la contraception injectable) sont, dans la plupart des cas, autorisées.
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