Correction génomique « sur mesure »

Une étude détonante est parue dans le NEJM  : pour la première fois, un nourrisson de 7 mois atteint d’une maladie génétique rare a reçu avec succès une thérapie portant sur la correction du génome (genome editing), conçue ad hoc en quelques mois après sa naissance.Appelée k-abe, cette thérapie génique, qui fonctionne sur le principe de l’édition de base (ou base editing, soit le remplacement d’une base nucléotidique par une autre grâce au « ciseau moléculaire » CRISPR-Cas9), a été confectionnée en à peine six mois à partir du diagnostic de l’enfant, posé à sa naissance. Cet enfant était atteint de déficit en carbamoyl-phosphate synthétase 1 (CPS1D), une maladie génétique rare (1/1 300 000 naissances vivantes) causant une hyperammoniémie. Il souffrait d’une forme sévère de l’affection, à début néonatal, associée à une mortalité de 50 % dans la petite enfance – sans compter le besoin d’une transplantation hépatique, d’un régime alimentaire et de traitements médicamenteux lourds, ainsi que les risques de dommages neurologiques permanents dus aux crises d’hyperammoniémie. Rapidement, les chercheurs ont identifié deux variants tronqués du gène CPS1 chez l’enfant, causés par deux mutations codant pour des codons stop. Ces mutations étaient différentes entre l’allèle paternel et l’allèle maternel. Les chercheurs ont développé une thérapie génique ciblant l’allèle paternel, qui était le plus tronqué des deux.Malgré l’urgence à intervenir, les chercheurs ont réussi à réaliser en six mois les étapes nécessaires à l’élaboration d’une thérapie génique ciblant cette mutation ponctuelle. Après avoir isolé une lignée cellulaire de l’enfant, ils ont généré un modèle de souris spécifique de la mutation paternelle, puis ils ont confectionné leur thérapie génique. Ils ont ensuite réalisé des tests toxicologiques sur la souris, puis sur des primates, avant de tester l’efficacité clinique de k-abe sur des cellules in vitro. Enfin, ils ont obtenu l’autorisation de la FDA américaine pour mener à bien une première injection de k-abe chez le patient, suivie quelques semaines après d’une deuxième injection.Adressée par des nanoparticules lipidiques aux cellules du foie, la thérapie semble fonctionner : à l’issue d’un suivi de sept semaines, certes court pour évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement, les auteurs rapportent que le patient a pu recevoir un apport augmenté de protéines (sachant que les patients souffrant de cette maladie sont soumis à une diète stricte pauvre en protéines) et une dose moitié moindre de médicaments diminuant la charge azotée, le tout sans effets indésirables. « Des thérapies similaires à k-abe pourraient être développées pour des centaines de maladies innées du métabolisme hépatique », s’enthousiasment les auteurs.