Déficit en G6PD : reconnaître une hémolyse évitable !

Le déficit en glucose- 6 -phosphate déshydrogénase (G6PD), enzyme du globule rouge, est une maladie décrite depuis l’Antiquité. Bien que fréquente, ce déficit reste méconnu aussi bien des patients que des professionnels de santé. Il est pourtant responsable d’accidents hémolytiques largement évitables par une information adaptée (encadré).

Le déficit en G6PD est retrouvé principalement en Afrique, sur le pourtour du bassin méditerranéen, au Moyen-Orient, en Inde et en Asie du Sud-Est, une répartition géographique initialement superposable aux zones impaludées. Le déficit en G6PD confère en effet une protection partielle contre les formes graves d’infection à Plasmodium falciparum.

En France, les migrations ont profondément modifié l’épidémiologie. La prévalence en France de cette anomalie génétique liée à l’X est de 2,1 % chez les garçons.

Le diagnostic doit être systématiquement évoqué devant toute anémie hémolytique à test de Coombs négatif.

L’interrogatoire, déterminant, doit rechercher notamment :

• une origine géographique à risque ;

• des antécédents familiaux d’hémolyse ou de favisme ;

• la prise récente d’un médicament potentiellement oxydant ;

• un épisode infectieux récent ;

• la consommation de fèves dans les jours précédents.

Chez un nourrisson, en cas d’allaitement maternel, il faut rechercher une prise médicamenteuse chez la mère.

En particulier, trois situations sont évocatrices de déficit en G6PD :

• ictère néonatal : chez un nouveau-né présentant une hyperbilirubinémie non conjuguée importante, en particulier s’il s’agit d’un garçon originaire d’une population à risque et que le test de Coombs est négatif, le diagnostic doit être évoqué précocement ;

• hémolyse aiguë déclenchée : il s’agit de la présentation la plus fréquente. Quelques heures à deux jours après une infection, la prise d’un médicament oxydant ou la consommation de fèves, le patient développe brutalement une pâleur, un ictère, une asthénie marquée, parfois des douleurs abdominales ou lombaires et des urines foncées témoignant d’une hémoglobinurie ;

• anémie hémolytique chronique : situation plus rare, due à des variants très sévères entraînant un ictère persistant, une splénomégalie et un risque de lithiase biliaire pigmentaire.

Le bilan initial est celui de toute hémolyse. On retrouvera classiquement une augmentation des LDH et de la bilirubine non conjuguée, une diminution voire un effondrement de l’haptoglobine ; une réticulocytose apparaît après quelques jours d’évolution. Le test de Coombs direct est négatif.

Le frottis sanguin est particulièrement contributif. La présence de « bite cells » donnant un aspect mordu des hématies est très évocatrice d’une hémolyse oxydative, de même que des hématies fantômes (« hemighost cells »), vidées d’une partie de leur hémoglobine (figure).

Les corps de Heinz sont visibles uniquement avec une coloration spéciale spécifique.

La confirmation du déficit repose sur le dosage de l’activité enzymatique de la G6PD.

Cependant, il faut être vigilant sur le moment de l’analyse. En effet, l’hémolyse va détruire préférentiellement les hématies les plus déficitaires, les plus fragiles face à l’oxydation. Mais elle entraîne aussi une réticulocytose, naturellement plus riche en G6PD. Ainsi, l’activité enzymatique peut apparaître normale malgré un déficit authentique.

Le dosage devra donc être fait (ou répété) au moins 3 mois après la crise et après toute transfusion ou confronté au dosage d’une autre enzyme comme la pyruvate kinase. Un rapport normal est en faveur d’une activité normale de la G6PD. En revanche, un rapport abaissé signe un déficit.

Le déficit enzymatique est une maladie génétique liée à l’X. En cas d’homozygotie féminine, le résultat de la G6PD est franchement abaissé et ne pose pas de problème diagnostique.

La difficulté chez les femmes est liée au biais de lyonisation, c’est-à-dire à l’inactivation au hasard de l’un des deux chromosomes X. Selon la proportion de cellules exprimant l’allèle normal ou muté, l’activité enzymatique peut varier d’une valeur normale à un déficit comparable à celui observé chez les hommes. Ainsi une activité normale de la G6PD n’exclut pas le statut de porteuse saine.

Les nombreux variants de la G6PD (plus de 200) se distinguent par leur activité enzymatique résiduelle. Historiquement, l’OMS distinguait cinq classes mais en pratique, trois phénotypes sont surtout rencontrés : les formes sévères avec anémie hémolytique chronique (classe I), les déficits sévères responsables d’hémolyses aiguës (classe II) et les déficits modérés (classe III). Le diagnostic génétique est réservé aux formes sévères ou à des cas particuliers (enfants drépanocytaires homozygotes avant traitement très pro-oxydant).

Les infections virales arrivent en tête. Parmi les médicaments, plusieurs molécules doivent être considérées comme à haut risque, notamment la primaquine, la dapsone, les sulfamides antibactériens, la nitrofurantoïne, la rasburicase ou encore le bleu de méthylène.

Le favisme correspond à l’hémolyse provoquée par l’ingestion de fèves (Vicia faba). L’intensité de la réaction est variable selon le variant génétique et la quantité ingérée.

Le traitement repose sur l’arrêt du médicament responsable, la prise en charge d’une éventuelle infection, une hydratation adaptée et une surveillance de la fonction rénale. Une transfusion n’est nécessaire que dans les formes sévères. La majorité des épisodes hémolytiques guérissent spontanément après la suppression du facteur déclenchant.

La prévention reste néanmoins la mesure la plus efficace. Le patient doit connaître son déficit, éviter les médicaments contre-indiqués, signaler systématiquement son statut aux professionnels de santé et porter une carte indiquant son déficit. Conseils nutritionnels : exclure les fèves quel que soit le mode de préparation et de consommation, et les boissons contenant de la quinine (soda « tonique ») ; attention à la prise de vitamine C (sous forme de produits ou boissons enrichies, compléments alimentaires…).

Dans les populations à risque, la connaissance du statut G6PD avant la prescription d’un médicament fortement oxydant permet d’éviter la majorité des accidents.