La détection des auto-anticorps, en amont du diabète, permet d’envisager la possibilité d’une prévention.
Les diabètes de type 1, anciennement insulino-dépendants ou insulinoprives, sont dus à la destruction des cellules β des îlots de Langerhans du pancréas qui sécrètent l’insuline. Contrairement au diabète de type 2 qui reste un diagnostic d’exclusion en absence de marqueur qui en permette un diagnostic physiopathologique, des marqueurs biologiques signent le diagnostic de diabète de type 1. Ce dernier est beaucoup moins fréquent que le diabète de type 2, mais plus de la moitié des sujets débutent la maladie avant l’âge de 20 ans. Il est fréquent dans les pays nordiques. Son incidence augmente de 3 à 4 % par an dans tous les pays où elle a été étudiée, y compris en France. Elle était de 20 cas pour 100 000 habitants par an en Finlande en 1972, aujourd’hui de 65 cas pour 100 000 par an. Il est observé chez des enfants de plus en plus jeunes.

Quelques définitions

Le diabète est défini par des glycémies supérieures à 1,26 g/L à jeun, à 2,0 g/L après les repas ou 2 heures après l’ingestion de 75 g de glucose, ou par une hémoglobine glyquée (HbA1c) supérieure à 6,5 %.
Le prédiabète est défini par des glycémies intermédiaires avec celles considérées comme normales, moins de 1 g/L à jeun, moins de 1,40 g/L après les repas.
Une glycémie à jeun entre 1,0 et 1,26 g/L définit l’hyperglycémie à jeun, une glycémie postprandiale entre 1,40 et 2,0 g/L ou 2 heures après ingestion de 75 g de glucose définit l’intolérance aux hydrates de carbone.
Des valeurs de l’HbA1c entre 5,7 et 6,4 % définissent un risque de diabète sans corrélation claire avec celles définissant l’hyperglycémie à jeun ou l’intolérance aux hydrates de carbone.
Les diabètes de type 1 représentent 5 à 10 % des diabètes observés en clinique. Dans la majorité des cas, il s’agit d’une maladie auto-immune. En témoignent l’infiltration insulaire par des lymphocytes et la détection dans le sang d’auto-anticorps qui reconnaissent des auto-antigènes des îlots. Les autres formes de destruction des cellules β, qui ne s’accompagnent pas de signes d’activation spécifiques du système immunitaire, sont plus rares.1

Mécanismes des diabètes de type 1 auto-immuns

Les étapes successives de la maladie auto-immune, de l’expansion initiale de lymphocytes spécifiques d’auto-­antigènes exprimés par les cellules β à l’activation de lymphocytes responsables de leur destruction, ont été définies dans des modèles animaux. Mais l’événement initial qui déclenche l’auto-immunité demeure incertain chez l’homme. L’hypothèse privilégiée assimile la réaction auto-immune à une réponse immunitaire conventionnelle, postulant un événement initial déclenchant, immunogène, recherché dans l’environnement.
De rares diabètes auto-immuns sont des maladies génétiques dues à la mutation de gènes importants du système immunitaire. Dans ces formes, le diabète est observé chez une fraction variable des patients portant la mutation, associé à d’autres atteintes auto-immunes, souvent endocriniennes.
Dans les formes communes de diabète, le terrain génétique n’explique pas à lui seul le diabète. Seuls 10 % des patients ont des antécédents familiaux. Le risque chez un enfant de mère ou de père atteint est respectivement de 3 % et 6 %, 15 fois supérieur à la prévalence observée dans la population générale. La concordance pour la maladie atteint moins de 10 % chez les jumeaux dizygotes, mais 30 à 50 % chez des jumeaux monozygotes ; elle est plus élevée lorsque le premier jumeau développe la maladie tôt. Plus de 50 gènes contribuent à la prédisposition, expliquant plus de 80 % de l’héritabilité du diabète de type 1. Parmi eux, les gènes HLA de classe II portent 40 % de la prédisposition, une région régulatrice du gène de l’insuline en porte 10 %. Un autre gène de prédisposition contrôle les réponses virales, les autres gènes la réactivité du système immunitaire, propre à chaque individu. Chaque gène ne confère individuellement qu’un risque modeste. Le risque relatif le plus élevé, voisin de 10, porté par l’allèle HLA-DQ8, indique que 10 % des sujets qui l’expriment développent la maladie, mais que 90 % ne la développent pas. C’est l’association de nombreux allèles qui fait la prédisposition. En-deçà d’un risque relatif de 50, un test génétique paraît illusoire. La multiplicité des gènes impliqués suggère une prédisposition complexe. Certains sont probablement retrouvés chez une majorité de patients, d’autres dans des groupes plus restreints. Certaines régions du génome portent des gènes de résistance, ou modulent l’âge de survenue de la maladie. Le nombre de gènes impliqués explique qu’un parent diabétique ne transmette qu’une partie des gènes de prédisposition qu’il porte, son conjoint pouvant transmettre des gènes de prédisposition sans avoir un diabète.

Et les auto-anticorps ?

Les lymphocytes T sont les acteurs principaux de la réponse auto-immune. Mais aucun test biologique accessible ne permet de caractériser en clinique leur activation vis-à-vis des auto-antigènes des cellules β en pratique clinique. Quatre auto-antigènes font l’objet de tests de détection des auto-anticorps vis-à-vis de l’insuline, la glutamate décarboxylase (GAD), l’islet antigen 2 (IA-2) et le transporteur de zinc ZnT8. La prédiction initiale d’un auto-antigène unique à l’origine de la maladie, spécifique des cellules β, les seules détruites par la maladie, ne s’est pas confirmée. Si l’insuline et ZnT8 sont presque exclusivement exprimés par les cellules β, la GAD et IA2 sont exprimés par d’autres cellules, en particulier des neurones. Les auto-anticorps anti-GAD sont présents dans une autre maladie auto-immune, le stiff person syndrom, associé au diabète de type 1 dans 15 à 20 % des cas.
La détection d’auto-anticorps signe l’origine auto-immune d’un diabète, la plus probable chez les patients jeunes. Dans les diabètes évoquant un diabète de type 2, des auto-anticorps sont détectés dans 5 à 10 % des cas, imposant un recours plus rapide à l’insuline. Devant une hyperglycémie modérée, transitoire ou au cours d’une grossesse, la recherche d’auto-anticorps permet d’éliminer un diabète de type 1. Chez les apparentés de patients ayant un diabète de type 1 ou des patients ayant une autre maladie auto-immune, la détection d’auto-anticorps est prédictive lorsqu’ils reconnaissent plusieurs auto-antigènes.
Les auto-anticorps détectés par immunofluorescence indirecte sur coupes de pancréas congelé, rapportés en 1974, reposent sur une technique demandant une expertise établie, ce qui conduit à déconseiller leur recherche en dehors d’un laboratoire utilisant une technique standardisée. Des auto-anticorps anti-insuline sont détectés chez 60 % des enfants qui développent un diabète de type 1. Ils sont rares chez l’adulte. Les auto-anticorps anti-GAD, anti-IA2 et anti-ZnT8 ont une prévalence respective de 70 à 80 %, 60 % et 60 à 65 % au moment du diag­nostic. L’interprétation des résultats imposent d’intégrer : le seuil de positivité du laboratoire, fixé au 1er ou au 3percentile de la population normale ; et la prévalence de la maladie dans la population générale, voisine de 0,4 %, un chiffre sous-estimé dans la mesure ou des diabètes de type 1 lents sont méconnus et considérés comme des diabètes de type 2 en absence de recherche d’auto-anticorps, retardant l’insulinothérapie. La recherche des auto-anticorps anti-ZnT8 détecte 5 % de sujets chez lesquels la recherche des auto-anticorps anti-GAD et anti-­IA2 est négative.

Le prédiabète

Les études de suivi depuis la naissance d’enfants à risque familial de diabète de type 1 sont les plus pertinentes pour étayer l’histoire naturelle de la maladie. Elles montrent chez les enfants qui développeront la maladie l’apparition précoce des auto-anticorps, avec un pic autour de 3 ans, suggérant un événement précoce à son origine. À l’opposé, nous avons observé l’apparition tardive des auto-anticorps chez des sujets qui développent la maladie à un âge parfois avancé. Une hétérogénéité de la maladie est vraisemblable, répondant à des événements précoces chez certains, peut-être antérieurs à la naissance, tardifs chez d’autres, et probablement multiples. L’épidémie de diabète de type 1 observée depuis 50 ans ne peut trouver d’explication que dans l’environnement. Une évolution du génome est impossible sur une telle échelle de temps. L’association du diabète à des infections virales par des entérovirus, en particulier de virus Coxsackie, a été rapportée, sans établir un lien direct avec l’apparition des auto-anticorps en amont de l’éclosion clinique de la maladie. Les études épidémiologiques n’ont pas permis d’identifier un facteur unique à l’origine de la maladie.
La détection d’auto-anticorps chez des sujets non diabétiques est prédictive de la survenue ultérieure d’un diabète. Dans les cohortes de sujets suivis depuis la naissance, à risque de diabète de type 1 en raison d’antécédents familiaux ou d’allèles HLA de prédisposition, l’apparition d’auto-anticorps contre plusieurs spécificités antigéniques, qu’il s’agisse de l’insuline, la GAD, IA2 ou ZnT8, indique un risque de développer un diabète de 85 % sur 15 ans. La présence d’auto-anticorps anti-insuline à titre élevé indique un risque élevé de développer la maladie avant 5 ans. Moins de la moitié des enfants qui développent le diabète après 15 ans ont des auto-anticorps anti-insuline. Une corrélation est observée entre l’âge d’apparition du premier auto-anticorps, le niveau des auto-anticorps anti-insuline et le risque. La persistance des auto-anticorps anti-insuline, à la différence d’auto-anticorps fluctuants, est toujours associée à la survenue du diabète. L’absence de persistance d’auto-anticorps anti-insuline détectés avant l’âge d’un an va contre une maladie rapide. Les auto-anticorps anti-insuline sont souvent les premiers à apparaître, et sont plus particulièrement associés à l’haplotype HLA DR4-DQ8, alors que les auto-anticorps anti-GAD apparaissent plus tardivement et sont plus souvent associés à l’haplotype HLA DR3-DQ2. Près de 90 % des enfants qui développent la maladie ont au moins deux auto-anticorps de spécificité distincte. La courbe de développement du diabète avec le temps est pratiquement linéaire (v. tableau).
Une étude a montré que la présence d’auto-anticorps dirigés contre le domaine extracellulaire de l’auto-antigène IA2 est associée à une évolution accélérée vers le diabète, comme le sont les auto-anticorps détectés en immunofluorescence indirecte. Le rythme annuel de développement de la maladie chez les sujets, parents de 1er ou 2e degré de sujets diabétiques, qui ont des auto-anticorps contre au moins deux auto-antigènes est de 10 à 12 %. Le passage de la détection d’auto-anticorps au diabète s’accompagne d’une phase intermédiaire caractérisée par une décompensation métabolique progressive. Environ 85 % des sujets qui ont des auto-anticorps et une intolérance aux hydrates de carbone deviennent diabétiques dans les 5 ans, d’autant plus vite qu’ils sont plus jeunes. Une majorité des enfants qui développent la maladie avant la puberté avaient des auto-anticorps avant l’âge de 2 ans.2-4

Perspectives

L’enjeu thérapeutique du diabète de type 1 est dicté par l’apparition des auto-anticorps en amont du diabète, ouvrant la possibilité d’une prévention. L’utilisation d’immunosuppresseurs a démontré un effet protecteur partiel et transitoire vis-à-vis de la destruction des cellules β résiduelles dans le diabète de type 1 récent et le pré-diabète. Elle expose à des effets indésirables avérés ou potentiels et un rapport bénéfice-risque défavorable face aux progrès de l’insulinothérapie. L’espérance de vie des sujets atteints de diabète de type 1 est normale en absence d’atteinte rénale ultérieure. Mais l’impact social, familial, professionnel de la maladie justifie la recherche d’une prévention. C’est de stratégies d’induction ou de restauration de la tolérance immunitaire, jusqu’à présent inefficaces, qu’il faut l’attendre. Des approches développées chez la souris devront être évaluées chez l’homme pour espérer une application clinique, au même titre que les stratégies visant à restaurer une masse β fonctionnelle. 
Références
1. American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in diabetes – 2018. Diabetes Care 2018;41(Suppl.1):S13-S27.
2. Hoffmann VS, Weiβ A, Winkler C, et al. Landmark models to define the age-adjusted risk of developing stage 1 type 1 diabetes across childhood and adolescence. BMC Med 2019;17:125.
3. Krischer JP, Liu X, Vehik K, et al.; TEDDY study group. Predicting islet cell autoimmunity and type 1 diabetes: an 8-year TEDDY study progress report. Diabetes Care 2019;42:1051-60.
4. Hippich M, Beyerlein A, Hagopian WA, et al.; TEDDY study group. Genetic contribution to the divergence in type 1 diabetes risk between children from the general population and children from affected families. Diabetes 2019;68:847-57.