Cette étude visait à évaluer l’efficacité et la sécurité du LTG- 001, un inhibiteur puissant de NaV1.8, dans la prise en charge de la douleur aiguë modérée à sévère après abdominoplastie, un modèle établi de douleur postopératoire. Son mode d’action est particulièrement attractif car il expose à un risque minime voire nul d’addiction, contrairement aux opioïdes. Un premier médicament de cette famille, la suzétrigine, a été approuvé par la FDA en 2025.
Un essai de phase 2b, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, a donc été mené sur 343 patients (98 à 99 % de femmes, selon les groupes) âgés de 18 à 65 ans, issus de 4 centres aux États-Unis, entre juillet et décembre 2025. Les participants ont été randomisés en 4 groupes selon un ratio 1 :1 :1 :1 : LTG- 001 à faible dose (300 mg en dose de charge puis 150 mg toutes les 12 heures), à forte dose (450 mg puis 300 mg toutes les 12 heures), hydrocodone bitartrate-paracétamol (5 mg/325 mg toutes les 6 heures) ou placebo administré per os sur 48 heures.
Les patients éligibles présentaient une douleur modérée ou sévère au repos, évaluée par l’échelle verbale catégorielle (Verbal Categorical Rating Scale)et un score ≥ 5 sur une échelle numérique d’évaluation de la douleur (Numeric Pain Rating Scale ou NPRS, allant de 0 à 10), dans les 4 heures suivant une abdominoplastie inférieure avec plicature des grands droits.
Le critère de jugement principal était la Sum of Pain Intensity Difference (SPID48), évaluée par le NPRS à 20 moments différents pendant les 48 h suivant la prise de médicament (valeur plus élevée = efficacité analgésique accrue). Les critères secondaires consistaient en la consommation d’opioïdes de secours en équivalents en morphine (Morphine Milligram Equivalents ou MME), le pourcentage de patients sans recours aux opioïdes, le temps jusqu’à une réduction ≥ 1 et ≥ 2 points du NPRS, l’incidence des nausées ou vomissements, la réduction de l’intensité de la douleur à 60 minutes, le SPID24 et l’évaluation globale par le patient (« mauvais », « passable », « bon », « très bon » ou « excellent »).
Les résultats, parus dans le NEJM en juillet 20262, montrent une réduction significative de la douleur avec le LTG- 001 par rapport au placebo. Le SPID48 moyen (IC 95 %) était de 161,05 (142,93 - 179,16) pour la faible dose, 185,30 (167,26 - 203,34) pour la forte dose, 164,08 (146,02 - 182,14) pour l’hydrocodone-paracétamol et 123,22 (105,23 - 141,21) pour le placebo. Les différences moyennes ajustées par rapport au placebo étaient de 37,82 (12,62 - 63,03 ; p = 0,003) pour la faible dose et de 62,08 (36,95 - 87,21 ; p < 0,001) pour la forte dose.
Par ailleurs, la différence moyenne du SPID48 entre la forte dose de LTG- 001 et l’hydrocodone-paracétamol était de 21,22 (- 3,95 à 46,39). Cette comparaison exploratoire ne permet pas de conclure à une supériorité.
Par rapport au placebo, la forte dose de LTG- 001 était associée à une réduction significative de la consommation d’opioïdes de secours (11,00 MME vs 18,35 MME) et à un pourcentage accru de patients n’ayant pas eu recours aux opioïdes (52 % vs 22 %). La différence moyenne de consommation d’opioïdes de secours entre la faible dose de LTG- 001 et le placebo était non significative, tandis que celle entre l’hydrocodone-paracétamol et le placebo était de - 7,83 MME (- 13,61 à - 2,06). La durée médiane jusqu’à une réduction ≥ 2 points du NPRS était de 51,7 minutes pour la forte dose, 60,0 minutes pour la faible dose, 82,8 minutes pour l’hydrocodone-paracétamol et 87,5 minutes pour le placebo.
De plus, le SPID24 était amélioré par rapport au placebo, avec des différences moyennes de 25,07 pour la faible dose et 33,83 pour la forte dose. Les effets indésirables les plus fréquents avec la forte dose étaient la pyrexie (7 % vs 2 % avec le placebo) et la présyncope (6 % vs 1 %). Aucun événement grave n’a été rapporté et la majorité des EI (tous groupes confondus) étaient de sévérité légère à modérée.
Ainsi, le LTG- 001 a démontré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction de la douleur aiguë postopératoire après abdominoplastie, avec un bon profil de sécurité. Ces résultats suggèrent qu’il s’agit d’une alternative non opioïde prometteuse pour la gestion de la douleur aiguë postopératoire avec un début d’action rapide.
Cette étude présente cependant des limites, notamment l’évaluation du LTG- 001 en monothérapie, alors que la douleur aiguë est généralement prise en charge de manière multimodale en pratique clinique, ainsi que la surreprésentation des femmes dans la population étudiée, limitant la généralisation des résultats.