Épilepsies génétiques : quels tests, pour qui, pourquoi ?

Les progrès de la génétique humaine ont profondément modifié la compréhension globale des épilepsies. Outre la liste encore restreinte des épilepsies génétiques pour lesquelles une médecine de précision ou une modification de traitement peut être envisagée, y compris chez les adultes, lʼutilité des tests génétiques inclut lʼarrêt de procédures de diagnostic invasives ou la détermination du risque de récurrence – ce qui peut sʼavérer primordial dans un contexte de conseil génétique et de diagnostic prénatal. Lʼintérêt psychologique personnel et familial de la résolution dʼune question diagnostique ou étiologique est évidemment aussi à considérer.
Pourtant, en parallèle des progrès réalisés, il nʼest pas forcément évident, pour le clinicien confronté à un patient souffrant dʼépilepsie inexpliquée, de savoir comment lʼensemble des connaissances actuelles sʼarticule en pratique avec le choix des tests à réaliser, ainsi quʼavec leur utilité, leurs limites et leur interprétation. De fait, les tests génétiques proposés de nos jours pour les patients atteints dʼépilepsie ont évolué et évoluent encore ; ils comprennent différentes techniques cliniquement disponibles. Même si la plupart des épilepsies monogéniques (encadré) sont découvertes dans un contexte pédiatrique, de nombreux enfants seront ensuite pris en charge une fois devenus adultes : le diagnostic génétique préalable peut alors influencer le pronostic et la prise en charge. De plus, ce diag­nostic génétique peut ne pas avoir été réalisé en clinique pédiatrique ou sʼêtre avéré infructueux à lʼépoque où il a été réalisé, par exemple avec des techniques plus anciennes.

Selon la classification internationale,¹ trois grands groupes dʼépilepsie peuvent être schématiquement distingués : les épilepsies focales (FE) [environ 60 % des épilepsies] ; les épilepsies généra­lisées (GE) [environ 40 %] et les encéphalopathies épileptiques et développementales (DEE) [encadré], beaucoup plus rares. Le concept dʼépilepsie gé­nétique est sous-tendu par lʼabsence de cause acquise (traumatisme, infection...). Les études de ségrégation familiale et de jumeaux ont fourni les premières preuves de la forte composante héréditaire des épilepsies. Outre les variants génétiques hérités de lʼun ou des deux parents, le rôle important de variants génétiques non hérités (absents chez les parents) a été plus récemment mis en évidence, quʼil sʼagisse de variants de novo (encadré) de la lignée germinale survenant notamment dans de nombreux gènes responsables de DEE, ou de ­variants mosaïques post- zygotiques (encadré) seulement présents dans une proportion des cellules du patient, par exemple dans des lésions focales telles que les dysplasies corticales.
La liste des gènes dont les variations sous-tendent les épilepsies humaines ne cesse de sʼallonger (figure).² Deux grands types dʼépilepsies génétiques peuvent être distingués :

• les épilepsies monogéniques causées par une variation dans un gène donné et pouvant suivre des modes de transmission autosomique (dominant ou récessif), liée à lʼX, mitochondriale, ou encore pouvant survenir de novo. Bien que rares, ces épilepsies mono­géniques sont les principales cibles du diagnostic génétique ;

• bien plus fréquentes, les épilepsies génétiques complexes, polygéniques, voire multifactorielles (effets de lʼenvironnement), représentent la majorité des épilepsies génétiques généralisées et des épilepsies focales non acquises. Si certains des facteurs de risque génétiques (facteurs de susceptibilité) liés à ces épilepsies complexes commencent à être connus, ils restent encore peu utiles en pratique clinique du fait de la complexité des mécanismes et des interactions en jeu.

Quant aux variants génétiques somatiques, qui pourraient relever dʼun mode pathogénique monogénique ou complexe, ils peuvent échapper à la détection de routine réalisée à partir des lymphocytes circulants, par exemple sʼils sont restreints au tissu cérébral, voire à certains types cellulaires.

Supplantée par les méthodes moléculaires, lʼanalyse classique du caryotype se limite aujourdʼhui en épileptologie à quelques cas précis, notamment si une anomalie chromosomique en anneau est cliniquement suspectée. La majorité des individus porteurs dʼun chromosome 20 en anneau étant des mosaïques génétiques, lʼanalyse dʼau moins 100 métaphases est nécessaire.
La détection de variations de nombre de copies (CNV) [encadré] de gènes (microdélétions, microduplications) sur puces à ADN (par hybridation génomique comparative, CGH) [encadré] est devenue en partie redondante par rapport aux analyses par séquençage de nouvelle génération (NGS), qui ont lʼavantage évident de permettre aussi la détection de variants génétiques nucléotidiques. Quoi quʼil en soit, la détection de CNV est dʼimportance. Si 1,5 à 3 % de lʼensemble des épilepsies communes sont associées à des CNV pathologiques, ce pourcentage est plus élevé si lʼon considère les sous-groupes des GE et des DEE, respectivement. De plus, le risque dʼépilepsie associé à de telles anomalies peut être très élevé. Ainsi, la présence dʼune microdélétion 15q13.3 augmente-t-elle le risque de GE dʼun facteur 34.³

Hormis les cas dans lesquels un diag­nostic de confirmation ou dʼextension à la famille du patient est utile, le séquençage dʼun gène unique par méthode de Sanger est devenu obsolète dans le cadre dʼun diag­nostic de routine. Même lorsquʼun variant ou un gène particulier est fortement suspecté (gène SCN1A dans le syndrome de Dravet, gène MECP2 dans le syndrome de Rett...), le criblage de panel de gènes par NGS est préférable à la méthode Sanger, du fait du risque de faux négatifs, de la non-détection de CNV intragéniques et de la possibilité quʼun autre gène soit tout de même en cause.

Les séquençages dʼexome (concernant lʼensemble des exons et des jonctions exons-introns des gènes humains) ou de génome (incluant donc aussi les introns et les régions intra- et intergéniques) sont voués à devenir la méthode de première intention pour le diagnostic génétique,⁴ au détriment du séquençage de panel de gènes : celui-ci est en effet incomplet par essence, il ne permet pas la détection des CNV, la liste des gènes quʼil contient nécessite une mise à jour fréquente, et son rapport coût-bénéfice est de moins en moins favorable, sauf cas particuliers (si un mosaïcisme est suspecté, par exemple, car la profondeur de lecture et donc la sensibilité de détection du séquençage diminuent avec le nombre de gènes testés).
Certains centres privilégient un séquençage complet suivi dʼune analyse bio-informatique plus ciblée, focalisée sur un panel défini de gènes-candidats afin de réduire la complexité des interprétations des variants génétiques détectés, tout en gardant ouverte la possibilité de revenir sur les données de NGS plus complètes. Le séquençage du génome, plus complet évidemment que le séquençage dʼexome, génère beaucoup plus de variants dont la signification pathogène est inconnue. Dans les deux modalités (exome et génome), le séquençage des parents en plus de celui du patient (séquençages de trios) facilite grandement les interprétations.

La détection de variants mosaïques (voir aussi plus loin), dʼanomalies de la méthylation de lʼADN (par exemple dans le syndrome dʼAngelman) ou dʼexpansions de répétitions dʼADN (dans lʼépilepsie myoclonique familiale adulte, par exemple) fait lʼobjet de méthodes de détection plus spécifiques, qui ne sont pas détaillées ici.

Quelques règles générales peuvent être énoncées,⁵ en gardant à lʼesprit que les indications vont croissant, au rythme des réductions de coûts et de lʼaffinement des connaissances. Des arbres de décision ont été proposés⁶ qui, sʼils semblent justifier la logique de la démarche diagnostique et du choix des tests, ne rendent pas toujours compte des situations rencontrées et de leur hétérogénéité – sans compter que les méthodes et les critères de choix évoluent vite. Évidemment, la probabilité dʼidentifier une cause génétique (qui varie selon le type dʼépilepsie) et la possibilité dʼaméliorer la prise en charge en cas de résultat positif doivent toujours être considérées.
En pratique clinique, les tests génétiques les plus utiles concernent les épilepsies les plus sévères, pharmacorésistantes. Lʼindication qui semble la plus évidente est celle des DEE et des épilepsies survenant dans un contexte neurodéveloppemental (comorbidité avec des troubles du spectre autisti-que, avec un retard intellectuel...) ; un contexte dysmorphique ou une atteinte multisystémique rend aussi le test génétique particulièrement pertinent. Dans les formes familiales dʼépilepsies de lʼenfance autolimitées,⁷ le test génétique peut faciliter le diagnostic et préciser le pronostic et le risque de récurrence, tout en prenant en compte la possibilité de pénétrance incomplète et dʼexpressivité clinique variable. Dans le cas des épilepsies focales ou généralisées sporadiques, voire isolées, le rendement du test génétique reste généralement faible.
En gardant à lʼesprit que le jugement du clinicien doit sʼadapter à la particularité de chaque cas et apprécier les bénéfices et limites du test génétique selon la situation, quelques points méritent dʼêtre soulignés : ainsi, les nouveau-nés et les nourrissons présentant des crises et les cas déjà mentionnés plus haut avec DEE ou épilepsie dans un contexte de pathologie neurodéveloppementale présentent le plus fort rendement de diagnostic génétique. Ce rendement reste cependant toujours appréciable pour les autres tranches dʼâge ; de fait, un âge de début des crises plus tardif ou lʼabsence de comorbidité, par exemple, ne doit pas sʼopposer à lʼindication du test génétique. On peut même considérer que tous les individus avec épilepsie, quel quʼen soit le type, pourraient à terme tirer un bénéfice de la réalisation dʼun test génétique, quʼil sʼagisse dʼadapter un traitement, dʼaffiner le pronostic ou de proposer un conseil génétique.⁶
De fait, si la probabilité de succès du test diminue avec un âge de début des symptômes plus tardif, lʼâge du patient lui-même au moment où le test est envisagé ne doit pas influencer la décision : un adulte ayant eu une épilepsie à début précoce nʼa certainement pas bénéficié à lʼépoque des connaissances actuelles et des tests disponibles de nos jours. De plus, lʼexistence dʼantécédents périnataux ne doit pas faire exclure une cause génétique, y compris chez lʼadulte, et le diagnostic génétique reste donc indiqué.
Enfin, il faut souligner des études relativement récentes^8,9 indiquant que les épileptiques adultes, et plus particulièrement la minorité dʼentre eux qui présente un certain degré de déficience intellectuelle, doivent certainement se voir proposer un test génétique : celui-­ci a une probabilité assez élevée de succès (et vouée à augmenter avec lʼamélioration des techniques et lʼaccroissement des connaissances) et peut conduire à des investigations cliniques complémentaires ou à des optimisations thérapeutiques pour certains des patients (syndrome de Dravet ou déficience en GLUT-1, par exemple).

La tendance actuelle et lʼanalyse comparative des rendements des différentes stratégies (tableau) privilégient nettement en première intention les NGS de lʼexome ou du génome⁶ ou lʼuti­lisation de larges panels de gènes-­candidats pour les épilepsies¹⁰ – avec, pour les approches exomique et génomique, une possible restriction initiale de lʼanalyse bio-informatique post-­séquençage à des panels de gènes-­candidats prédéfinis. Si cette première série dʼanalyses sʼavère infructueuse, une analyse de type CGH peut être proposée pour détecter des CNV, notamment multi-exons ou de plus grande taille (microdélétions, microduplications) qui pourraient avoir échappé à lʼanalyse exomique notamment. Un réexamen ultérieur des analyses NGS à lʼaune de nouvelles découvertes génétiques et une réinterprétation des variants génétiques doivent aussi être considérés si les analyses restent sans succès. Évidemment, des cas parti­culiers (par exemple, épilepsie compatible avec un chromosome 20 en anneau) doivent amener à proposer des méthodes de détection spécifiques en rapport.

Lʼinterprétation des variants et anomalies génétiques détectés par le ou les tests génétiques choisis nʼentre pas dans le cadre de cette revue.
On distingue schématiquement trois cas de figure :

• la pathologie sʼexplique parfaitement par lʼanomalie génétique détectée et suspectée ;
• le lien de causalité dʼune ou de plusieurs anomalie(s) détectée(s) avec la pathologie reste incertain. Une appréciation plus fine du phénotype, une extension du test aux parents, voire à dʼautres membres de la famille, et des analyses biologiques pour apprécier lʼimpact fonctionnel des anomalies génétiques doivent être envisagées ;
• aucune anomalie génétique détectée ne semble compatible avec une pathogénicité en rapport avec lʼépilepsie. Une réévaluation régulière des résultats avec le temps et des tests génétiques complémentaires peuvent permettre de résoudre le problème, en attendant lʼémergence de nouvelles modalités de tests génétiques.

Les bénéfices sont évidemment en partie liés aux circonstances dans lesquelles le test génétique a été indiqué. Outre lʼaide au diagnostic, ou sa confirmation, on peut mentionner la détermination dʼun pronostic (pour estimer le risque de mort subite inattendue et inexpliquée en épilepsie [sudden unexpected death in epilepsy], par exemple) ou du risque de récurrence (diagnostic prénatal) et de transmission, ainsi quʼun meilleur choix ou une adaptation thérapeutique optimisée tendant vers une médecine de précision – de portée encore relativement limitée mais de plus en plus prometteuse, et dont on trouve une liste actualisée dans une revue récente.⁴
Quant aux inconvénients, il peut sʼagir de lʼimpact psychologique sur le patient ou son entourage, du risque de stigmatisation, voire de discrimination (assurances, employabilité). Le risque de découverte incidente, sans rapport initial avec lʼindication du test, que ce soit avec (prévention, surveillance) ou sans possibilité dʼintervenir sur un risque de développer une pathologie donnée, est évidemment à considérer – problème dʼautant plus délicat que les progrès de la médecine peuvent dans le futur modifier les options.

Outre les progrès en lien plus ou moins direct avec les méthodes et connaissances évoquées plus haut et qui justifient une réanalyse régulière des données déjà obtenues, voire lʼutilisation dʼune nouvelle méthode de détection génétique, dʼautres évolutions peuvent être envisagées. Il en est ainsi du traitement combiné des données par lʼintelligence artificielle. Évidemment, les choix et les adaptations thérapeutiques, déjà possibles dans certaines situa­-tions, doivent pouvoir être étendus à un spectre de plus en plus large dʼépilepsies génétiques. Une autre avancée probable est celle de la détection des variations génétiques somatiques,¹¹ quʼelles soient présentes en dehors du tissu cérébral et a priori plus accessibles si leur fréquence allélique est suffisante, ou restreintes à celui-ci. Dans ce dernier cas notamment, lʼanalyse de lʼADN libre circulant du liquide céphalorachidien ou encore de lʼADN récolté sur les électrodes de stéréo-EEG peut permettre de détecter ces variants somatiques qui, à terme, sauront être mieux interprétés, permettant sans doute des choix thérapeutiques mieux ciblés en parallèle de lʼintervention chirurgicale sur les lésions éventuelles.