Fluoroquinolones : recos de la Spilf

Les fluoroquinolones (FQ) possèdent une activité fortement bactéricide in vitro . La ciprofloxacine et la lévofloxacine sont particulièrement actives sur les bactéries à Gram négatif (BGN) : la ciprofloxacine sur P. aeruginosa, la lévofloxacine et la moxifloxacine sur les staphylocoques et les streptocoques (dont Streptococcus pneumoniae), la moxifloxacine sur Mycobacterium tuberculosis.

Les FQ sont également efficaces sur d’autres bactéries intracellulaires : Mycoplasma spp., Rickettsia spp., Coxiella spp., Ehrlichia spp., Legionella pneumophila.

La bactéricidie des FQ est rapide et s’accompagne d’un effet post-antibiotique prolongé.

Du point de vue pharmacocinétique, ces antibiotiques ont une très bonne biodisponibilité orale.

L’émergence des résistances acquises est majoritairement liée à des mutations dans les cibles des FQ : l’ADN gyrase et la topoisomérase IV. Leur accumulation au cours du temps a conduit à une résistance de haut niveau.

Les FQ sont à l’origine d’effets indésirables, parfois graves, durables, invalidants et potentiellement irréversibles : neuropathies périphériques, troubles musculosquelettiques, anévrismes, dissections aortiques… Les données sont en faveur d’un risque majoré d’EI graves (OR 1,19 ; IC 95 % = [1,00 ; 1,42]), en particulier neurologiques (OR 1,40 ; IC 95 % = [1,12–1,75]) par rapport aux autres antimicrobiens. Par ailleurs, à la différence de la plupart des autres antibiotiques, certains EI peuvent survenir après l’arrêt du traitement (les atteintes tendineuses par exemple), et d’autres progresser après l’arrêt (comme l’entité FQ-associated disability).

Une part des EI graves peut être prévenue en prenant en compte leurs facteurs de risque de survenue (tableau), qui peuvent concerner le patient (terrain, comorbidités), le traitement (dose et/ou durée) et/ou les médicaments associés aux FQ.

L’EMA et l’ANSM recommandent de donner systématiquement des consignes aux patients, afin de permettre une prise en charge rapide des EI et donc limiter leurs conséquences :

1. Consultez immédiatement en cas de douleurs soudaines (abdominales, thoraciques, dorsales), dyspnée aiguë, palpitations ou œdème (au niveau de l’abdomen ou des membres inférieurs) ;

2. Il est recommandé d’interrompre le traitement par FQ :

• dès les premiers signes de tendinite (gonflement, douleur) ;
• en cas d’apparition de symptômes évoquant une neuropathie : douleur, sensation de brûlure, picotements, engourdissements, faiblesse, anomalie de la sensibilité, modifications de la vision, de l’ouïe, du goût ou de l’odorat ;
• si une diarrhée à C. difficile est suspectée ou confirmée. Un traitement approprié doit être instauré sans retard.

Enfin, les EI sont à déclarer auprès du centre régional de pharmacovigilance, surtout s’ils sont graves (hospitalisation, séquelles, etc.).

Dans le traitement probabiliste des pneumonies communautaires, les FQ n’ont pas d’indication en 1^re intention ; mais la lévofloxacine peut être utilisée en cas d’allergie avérée et grave aux pénicillines ET céphalosporines (ET CI à la pristinamycine pour les formes non graves).

Dans la légionellose, la lévofloxacine et la moxifloxacine sont possibles dans les formes modérées en cas de CI aux macrolides ; en monothérapie, elles peuvent être envisagées dans les formes graves et pour les formes du patient immunodéprimé.

Dans les pneumonies à Mycoplasma ou Chlamydia pneumoniae, les FQ ne sont indiquées qu’en cas de CI aux macrolides ET aux cyclines ; dans celles à P. aeruginosa, la ciprofloxacine peut être utilisée si allergie avérée et grave aux pénicillines ET aux céphalosporines.

En cas d’exacerbation aiguë de BPCO, la lévofloxacine a une place en dernier recours si allergie avérée et grave aux pénicillines ET aux céphalosporines, ET CI aux macrolides ET à la doxycycline.

Dans les sinusites frontales, ethmoïdales et sphénoïdales, les FQ peuvent être utilisées en cas d’allergie avérée et grave aux pénicillines ET aux céphalosporines (pas d’indication dans les maxillaires). Elles n’ont pas de place dans l’angine, ni dans les infections stomatologiques, ni – en traitement local – dans les otites externes (sauf formes malignes).

Les FQ restent le traitement probabiliste de 1^re intention des pyélonéphrites aiguës (PNA) simples, des infections urinaires masculines et des orchiépididymites quand elles sont sans facteur de risque d’IST, prises en charge en ambulatoire et en l’absence d’exposition aux FQ dans les six derniers mois. Elles peuvent être utilisées pour les PNA à risque de complications en cas de CI aux bêtalactamines, en l’absence de signe de gravité ET si le taux local de résistance aux FQ est  à 10 % ET en l’absence d’exposition aux FQ dans les six derniers mois ET en l’absence de geste urologique dans les six derniers mois.

Pas d’indication, que ce soit en curatif ou en prophylaxie, dans les cystites. La ciprofloxacine peut uniquement être utilisée en dernier recours en traitement documenté d’une cystite gravidique en cas d’échec ou de résistance à l’amoxicilline, au triméthoprime, à la nitrofurantoïne, au cotrimoxazole, à l’amoxicilline-acide clavulanique et au céfixime.

Les FQ n’ont pas d’indication dans les IST sauf dans les cas suivants :

• en dernier recours dans les infections non compliquées à gonocoque documentées avec antibiogramme ET sensibles à la ciprofloxacine avec une concentration minimale inhibitrice (CMI)  à 0,06 mg/L ;
• infections à Mycoplasma genitalium : moxifloxacine en 1^re intention pour les infections compliquées et en 2^e intention pour les non compliquées après échec des macrolides OU résistance.
• infection à Haemophilus ducreyi (chancre mou) : ciprofloxacine en dernier recours si CI aux céphalosporines ET aux macrolides.

Ofloxacine + métronidazole, lévofloxacine + métronidazole, moxifloxacine peuvent être prescrits en traitement probabiliste d’une IGH non compliquée en cas de CI aux céphalosporines ET en l’absence d’exposition dans les six derniers mois ; ou en relais oral d’une IGH compliquée en cas de CI à la doxycycline.

Si les FQ n’ont pas de place dans le traitement probabiliste des diarrhées aiguës bactériennes, la ciprofloxacine peut être proposée en cas de CI aux macrolides dans les diarrhées documentées à Campylobacter, Salmonella et Shigella ; en traitement de relais d’une fièvre typhoïde si la CMI est  à 0,06 mg/L.

La lévofloxacine est recommandée dans l’éradication d’Helicobacter pylori si la souche est résistante à la clarithromycine ET sensible à la lévofloxacine.

Les FQ ont une place en relais oral du traitement des endocardites à staphylocoques, streptocoques et entérocoques stabilisées sous traitement IV. Elles sont indiquées en 2^e intention dans les endocardites à BGN et en 1^re intention dans les endocardites à Mycoplasma et Legionella.

Les FQ sont recommandées dans la prise en charge des IOA avec ou sans matériel (arthrites septiques, infections post-ligamentoplastie, osseuses du pied chez le patient diabétique, discovertébrales, infections de prothèse articulaire et sur matériel d’ostéosynthèse) en 1^re intention pour le traitement oral des infections ostéoarticulaires, avec et sans matériel, à BGN ou à staphylocoque (en association avec un autre antibiotique, préférentiellement la rifampicine).

Dans la tuberculose sensible, les FQ (lévofloxacine, moxifloxacine) ne sont pas recommandées en première ligne, y compris pour les formes neuroméningées ; elles peuvent être utilisées en cas d’intolérance grave (notamment hépatotoxicité) aux options de première ligne. Par contre, les FQ font partie du traitement de référence de la tuberculose multirésistante.

Dans les mycobactéries non tuberculeuses, la moxifloxacine peut être employée en 2^e intention en cas de CI aux traitements de première ligne ; elle est recommandée en 1^re intention dans des infections à M. xenopi, au même titre que l’azithromycine ou la clarithromycine, en association à la rifampicine et à l’éthambutol.

Aucune indication dans les infections des structures extraorbitaires et superficielles (blépharite, canaliculite, dacryocystite, cellulite orbitaire, conjonctivite). La moxifloxacine peut être utilisée pour l’antibioprophylaxie de la chirurgie de cataracte en cas d’allergie aux bêtalactamines.

Les FQ ne sont pas recommandées pour le traitement des rickettsioses et de la maladie de Lyme. Elles peuvent être utilisées en 3^e ligne dans la brucellose ou la coxiellose en cas de CI aux autres alternatives.

Les FQ sont généralement contre-indiquées jusqu’à la fin de la période de croissance en raison de cas rapportés d’arthropathies destructrices des grosses articulations. Mais dans certaines infections graves très spécifiques, la ciprofloxacine et l’ofloxacine peuvent être utilisées chez l’enfant et l’adolescent. Leur usage en pédiatrie doit cependant rester exceptionnelle et être exclusivement instaurée par des médecins expérimentés dans la prise en charge d’infections graves de l’enfant ou de la mucoviscidose.

Ces réserves ne concernent pas l’utilisation de FQ en topiques pour le traitement des otorrhées associées à des perforations tympaniques et des otorrhées sur aérateurs transtympaniques.

Pas d’indication des fluoroquinolones dans le traitement des cystites.

Restrictions d’utilisation des FQ dans les autres types d’infections urinaires et dans les infections respiratoires basses.

Place privilégiée des FQ associées à d’autres antibiotiques ou non, dans certaines infections complexes, dont les infections ostéoarticulaires à staphylocoques et à bacilles à Gram négatif, compte tenu de leur bonne concentration tissulaire et de leur excellente biodisponibilité orale.