Les crises d’épilepsie constituent la complication neurologique majeure la plus fréquente au cours de la grossesse, affectant 0,3 à 0,8 % de toutes les gestations.1 Les femmes épileptiques en âge de procréer nécessitent donc un suivi particulier avant et pendant la grossesse. La grossesse d’une patiente avec épilepsie doit impérativement être préparée et programmée mais s’avère réalisable dans la grande majorité des cas.
Impact de la maladie
Trois périodes distinctes sont à considérer: préconceptionnelle, la grossesse elle-même et enfin l’accouchement.
Diminution de la fertilité multifactorielle
Les études portant sur la fertilité des patients avec épilepsie montrent des résultats discordants. La plupart des études rapportent des taux réduits de natalité.2 Ces taux de natalité plus faibles sont attribués à des facteurs sociaux (peur de la grossesse, croyance fausse qu’une grossesse est impossible chez une femme avec épilepsie, peur de la transmission de la maladie) et/ou de facteurs biologiques (taux d’ovulation plus faibles, effet des médicaments). Cependant, la baisse du taux de natalité n’est pas synonyme en soi d’une baisse de la fécondité. Un essai observationnel prospectif réalisé en 2018 ayant comparé des femmes avec épilepsie sans diagnostic préexistant d’infertilité qui tentaient d’être enceintes à un groupe témoin d’âge similaire n’a ainsi démontré aucune différence du taux de grossesse (60,7 % contre 60,2 %, respectivement) ni du temps nécessaire pour obtenir une grossesse (six mois contre neuf mois, respectivement) à un an.3 Néanmoins, dans cette étude, les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques avaient été exclues. On peut penser que si l’épilepsie en soi n’est pas source d’infertilité, les médicaments antiépileptiques peuvent contribuer à une baisse de fertilité, comme le suggère une étude indienne démontrant que l’utilisation de trois médicaments antiépileptiques ou plus ou celle du phénobarbital est associée à un risque plus élevé d’infertilité.4
Risque de crises lors de la grossesse
La survenue de crises, notamment de crises généralisées tonico-cloniques, pendant la grossesse expose à plusieurs risques :
- traumatisme obstétrical en cas de chutes ;
- accouchement prématuré ;
- nouveau-né avec un plus petit poids de naissance et une plus petite taille ;5
- au pire, mort fœtale en cas de survenue d’états de mal tonico-cloniques généralisés (dont la fréquence demeure heureusement très faible).
Modalités d’accouchement inchangées
Borthen et al. ont montré que les femmes avec épilepsie avaient un faible taux de complications à l’accouchement mais un risque augmenté d’accouchement déclenché ou par césarienne, témoignant certainement de la crainte des obstétriciens par rapport à l’épilepsie.7 Néanmoins, le risque de crises se semble pas augmenté lors de l’accouchement (3,5 % dans EURAP).8 Un accouchement naturel par voie basse, lorsque les conditions obstétricales le permettent, est donc tout à fait conseillé et la péridurale chaudement recommandée. Le traitement antiépileptique habituel doit être poursuivi pendant le travail et l’accouchement.
Impact des médicaments antiépileptiques
Les risques encourus avec un traitement antiépileptique varient selon le contexte : interactions avec la contraception, impact durant la grossesse, précautions en post-partum et pour l’allaitement.
Contraception
Une programmation de grossesse implique une maîtrise de la contraception.
Les recommandations de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en matière de contraception sont claires :9
Les recommandations de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en matière de contraception sont claires :9
- le dispositif intra-utérin (DIU) [hormonal ou au cuivre] est la méthode contraceptive de choix pour les patientes avec épilepsie quel que soit leur traitement ;
- chez des patientes traitées par des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne, barbituriques, oxcarbazépine, eslicarbazépine, cénobamate, topiramate au-delà de 200 mg/j, pérampanel à 12 mg/j, felbamate, rufinamide) sont déconseillés les pilules œstroprogestatives ou progestatives pures (même macrodosés), les implants progestatifs, les patchs ou anneaux vaginaux. Les méthodes contraceptives recommandées sont le DIU au lévonorgestrel ou au cuivre ainsi que les méthodes barrières ;
- chez des patientes traitées par des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques, il n’est pas établi que la pilule du lendemain soit efficace (même en doublant la dose), la pose d’un DIU d’urgence est donc plutôt préconisée ;
- chez des patientes traitées par des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques (par exemple lamotrigine, lacosamide, lévétiracétam, brivaracétam...), toute forme de contraception est possible dont la contraception orale œstroprogestative ou progestative.
Prise de médicaments antiépileptiques pendant la grossesse
Des risques malformatif, neurodéveloppemental et autistique sont liés à la prise de médicaments antiépileptiques pendant la grossesse. Il existe actuellement un consensus pour prôner l’éviction absolue de deux molécules antiépileptiques pendant la grossesse : le valproate de sodium et le topiramate. Ces deux médicaments sont effectivement assortis :
D’autres médicaments antiépileptiques (phénobarbital, phénytoïne) ont une tératogénicité avérée : prévalence de malformations congénitales majeures de 7,1 % sous phénobarbital et 6,26 % sous phénytoïne dans la revue Cochrane.12 Des données anciennes suggéraient un risque neurodéveloppemental pour ces deux molécules. Le trop faible nombre de grossesses exposées dans l’étude de cohorte danoise de 2022 ne permet pas de le mettre en évidence.13
Deux autres médicaments antiépileptiques font l’objet d’une interrogation en matière de tératogénicité avec des données neurodéveloppementales a priori rassurantes :
Les études sont également rassurantes mais beaucoup plus parcellaires avec l’oxcarbazépine.
Des données sont manquantes pour nombre de nouvelles molécules antiépileptiques : zonisamide, pérampanel, lacosamide, cénobamate - incitant à la prudence.
- d’une augmentation du risque tératogène11-12 (dose-dépendante pour le valproate de sodium : 24 % de malformations à un an au-delà d’une dose quotidienne de 1 500 mg/j et 5,6 % à un an en deçà de 750 mg/j ; non dose-dépendante pour le topiramate, avec des taux de malformations de 4,28 %, principalement des hypospadias et des fentes labiopalatines) ;
- d’une augmentation du risque de retard neurodéveloppemental et autistique.13 Une étude de cohorte récente incluant 25 000 enfants exposés pendant la période prénatale à des médicaments antiépileptiques, dont 16 000 nés de mères épileptiques, a montré que le topiramate et le valproate de sodium en monothérapie étaient associés à un risque deux à quatre fois plus élevé de troubles du spectre autistique et de déficience intellectuelle.
D’autres médicaments antiépileptiques (phénobarbital, phénytoïne) ont une tératogénicité avérée : prévalence de malformations congénitales majeures de 7,1 % sous phénobarbital et 6,26 % sous phénytoïne dans la revue Cochrane.12 Des données anciennes suggéraient un risque neurodéveloppemental pour ces deux molécules. Le trop faible nombre de grossesses exposées dans l’étude de cohorte danoise de 2022 ne permet pas de le mettre en évidence.13
Deux autres médicaments antiépileptiques font l’objet d’une interrogation en matière de tératogénicité avec des données neurodéveloppementales a priori rassurantes :
- la carbamazépine : tératogénicité dose-dépendante, avec une prévalence de 3,71 % corrigée à 4,93 % pour la variance dans l’étude Cochrane avec un risque accru au-delà de 1 000 mg/j (8,7 % et 5,3 % respectivement dans les registres EURAP et anglais).15 Entre 400 mg/j et 1 000 mg/j, les données sont discordantes, avec une absence d’augmentation du risque tératogène dans les registres américain et anglais et une augmentation du risque à 3,2 % dans le registre européen, ce pour des cohortes d’enfants équivalentes ;15
- la prégabaline : une étude européenne de cohorte récente portant sur plus de 2 900 femmes exposées à la prégabaline en mono- ou polythérapie, essentiellement au premier trimestre de grossesse, a trouvé une élévation du risque malformatif ou du risque de troubles de l’attention et d’hyperactivité de 1,8.16 En revanche, il n’était pas relevé de risque neurodéveloppemental ou autistique accru.
Les études sont également rassurantes mais beaucoup plus parcellaires avec l’oxcarbazépine.
Des données sont manquantes pour nombre de nouvelles molécules antiépileptiques : zonisamide, pérampanel, lacosamide, cénobamate - incitant à la prudence.
Risque de syndrome de sevrage à la naissance
Un syndrome de sevrage néonatal n’a été décrit qu’avec la prise de phénobarbital ou de benzodiazépines lors de la grossesse. On observe alors en période post-natale immédiate essentiellement des tableaux d’agitation et de troubles de l’alimentation ou encore de grande prostration. Dans tous les cas, une surveillance en unité de néonatalogie s’impose.17
Allaitement à adapter selon les médicaments
Si, dans l’immense majorité des cas, les médicaments antiépileptiques ne peuvent pas être arrêtés le temps de la grossesse, il est possible de faire le choix de ne pas exposer les nouveau-nés lors de l’allaitement à ces mêmes médicaments. D’un autre côté, les bénéfices de l’allaitement ne sont plus à prouver : renforcement du lien mère-enfant, bénéfice immunologique... Que dire alors à une mère épileptique en désir d’allaitement ?
Plusieurs points doivent être considérés :
En cas de désir avéré d’allaitement et sous réserve d’une monothérapie à dose intermédiaire, l’allaitement peut donc être envisagé. Il semble toutefois plus raisonnable de recommander d’éviter l’allaitement en cas de polythérapie.
Concernant l’équilibre de l’épilepsie, il n’existe pas d’études dédiées dans la littérature sur le risque de crises chez la mère lié à l’allaitement. On peut néanmoins recommander une éviction chez les patientes avec épilepsie non équilibrée tout à la fois du fait de la privation de sommeil induite par l’allaitement de nuit et en raison du risque de survenue de crise lors de l’allaitement.
Plusieurs points doivent être considérés :
- excrétion de la molécule antiépileptique dans le lait et taux plasmatiques chez le nouveau-né ;
- nombre de médicaments ;
- équilibre de l’épilepsie.
- très faible (médicaments avec faible transfert dans le lait) : phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, valproate de sodium ;
- intermédiaire (médicaments avec faible liaison aux protéines et donc fort potentiel d’accumulation dans le lait mais élimination efficace chez le nouveau-né) : lévétiracétam et gabapentine ;
- potentiellement élevée (médicaments avec transfert intermédiaire dans le lait mais dégradation hépatique réduite) : lamotrigine et oxcarbazépine.
En cas de désir avéré d’allaitement et sous réserve d’une monothérapie à dose intermédiaire, l’allaitement peut donc être envisagé. Il semble toutefois plus raisonnable de recommander d’éviter l’allaitement en cas de polythérapie.
Concernant l’équilibre de l’épilepsie, il n’existe pas d’études dédiées dans la littérature sur le risque de crises chez la mère lié à l’allaitement. On peut néanmoins recommander une éviction chez les patientes avec épilepsie non équilibrée tout à la fois du fait de la privation de sommeil induite par l’allaitement de nuit et en raison du risque de survenue de crise lors de l’allaitement.
Programmation de la grossesse
Dans tous les cas, un projet de grossesse nécessite une programmation et une information concertée du couple, avec une consultation préconceptionnelle. L’adaptation du traitement antiépileptique peut alors être requise avant la mise en œuvre de la grossesse : arrêt d’un traitement, réduction du nombre et de la posologie des médicaments, remplacement d’un médicament très tératogène par un autre.
Concernant la supplémentation en folates, son bénéfice réel et surtout celui de la dose de 5 mg/j (elle est admise à 0,4 mg/j une fois la grossesse déclarée dans la population générale) est actuellement très controversé.20 En 1991, une étude randomisée a démontré que, par rapport à l’absence de supplémentation périconceptuelle, 4 mg/j d’acide folique réduisait le risque d’anomalies du tube neural (ATN) chez les patientes enceintes ayant des antécédents d’ATN lors d’une grossesse antérieure.21 L’utilisation de 4 mg/j dans cette étude était fondée sur la commodité (galénique disponible pour l’étude) et sur le fait que de nombreuses molécules antiépileptiques (inductrices enzymatiques ou non) diminuaient de façon significative les taux plasmatiques de folates, imposant une supplémentation à doses plus élevées. Ultérieurement, des études ont également démontré l’intérêt pour la cognition d’une supplémentation systématique en folates.22 Mais, récemment, une étude de cohorte observationnelle nord-européenne portant sur 27 784 enfants nés de mère avec épilepsie dont 5 934 (21,4 %) avaient été exposées à de hautes doses d’acide folique (dose moyenne : 4,3 mg/j) a montré un risque absolu de cancer dans la descendance augmenté à 1,4 %.23 Lorsque l’analyse était restreinte à des patientes avec épilepsie exposées à des doses inférieures à 3 mg/j, le risque de cancer pédiatrique n’était pas statistiquement augmenté. De façon surprenante, dans cette étude, les enfants de mère non épileptique ayant reçu une forte dose d’acide folique n’avaient pas de risque accru de cancer par rapport à la population générale.
En résumé, les données sont convergentes pour continuer à recommander la prescription préconceptionnelle de folates chez les patientes avec épilepsie, mais il convient certainement, à titre de précaution et en attendant d’autres études, de limiter la posologie en-dessous du seuil de 3 mg/j.
Concernant la supplémentation en folates, son bénéfice réel et surtout celui de la dose de 5 mg/j (elle est admise à 0,4 mg/j une fois la grossesse déclarée dans la population générale) est actuellement très controversé.20 En 1991, une étude randomisée a démontré que, par rapport à l’absence de supplémentation périconceptuelle, 4 mg/j d’acide folique réduisait le risque d’anomalies du tube neural (ATN) chez les patientes enceintes ayant des antécédents d’ATN lors d’une grossesse antérieure.21 L’utilisation de 4 mg/j dans cette étude était fondée sur la commodité (galénique disponible pour l’étude) et sur le fait que de nombreuses molécules antiépileptiques (inductrices enzymatiques ou non) diminuaient de façon significative les taux plasmatiques de folates, imposant une supplémentation à doses plus élevées. Ultérieurement, des études ont également démontré l’intérêt pour la cognition d’une supplémentation systématique en folates.22 Mais, récemment, une étude de cohorte observationnelle nord-européenne portant sur 27 784 enfants nés de mère avec épilepsie dont 5 934 (21,4 %) avaient été exposées à de hautes doses d’acide folique (dose moyenne : 4,3 mg/j) a montré un risque absolu de cancer dans la descendance augmenté à 1,4 %.23 Lorsque l’analyse était restreinte à des patientes avec épilepsie exposées à des doses inférieures à 3 mg/j, le risque de cancer pédiatrique n’était pas statistiquement augmenté. De façon surprenante, dans cette étude, les enfants de mère non épileptique ayant reçu une forte dose d’acide folique n’avaient pas de risque accru de cancer par rapport à la population générale.
En résumé, les données sont convergentes pour continuer à recommander la prescription préconceptionnelle de folates chez les patientes avec épilepsie, mais il convient certainement, à titre de précaution et en attendant d’autres études, de limiter la posologie en-dessous du seuil de 3 mg/j.
Suivi spécialisé de la grossesse
Pendant la grossesse, une prise en charge coordonnée multidisciplinaire (neurologue, obstétricien, anesthésiste, pédiatre) est nécessaire. De nombreux médicaments antiépileptiques ont une concentration plasmatique qui diminue au fur à mesure de la grossesse du fait d’une modification de la liaison aux protéines. La modification de ces facteurs pharmacocinétiques impose des dosages plasmatiques itératifs et réguliers des médicaments antiépileptiques (avec si possible un référentiel prégrossesse) pour un éventuel ajustement des doses (parfois à titre préventif).24 Un suivi échographique de bonne qualité est requis, en indiquant bien que la patiente prend des traitements antiépileptiques et lesquels.
Le choix d’un site de naissance adapté dépend de l’équilibre de l’épilepsie. Une maternité avec services de néonatalogie et de neurologie est fortement recommandée en cas d’épilepsie non équilibrée.
Le choix d’un site de naissance adapté dépend de l’équilibre de l’épilepsie. Une maternité avec services de néonatalogie et de neurologie est fortement recommandée en cas d’épilepsie non équilibrée.
Post-partum, période à risque
Le post-partum est, pour la patiente avec épilepsie, une période très à risque de :
- déséquilibre (recrudescence de crises liée à la privation de sommeil, au stress) ;
- surdosage médicamenteux ; les posologies des médicaments antiépileptiques sont parfois très augmentées pendant la grossesse pour maintenir des concentrations plasmatiques stables, or les modifications pharmacocinétiques liées à la grossesse peuvent disparaître dès le quinzième jour de post-partum, exposant ces patientes à un risque de surdosage médicamenteux et d’inconfort (vision floue, double, troubles de l’équilibre). Il convient donc de prévoir préventivement une décroissance des posologies des médicaments antiépileptiques si celles-ci ont été fortement augmentées ;
- dépression : la dépression du post-partum est plus fréquente chez les patientes avec épilepsie ; elle doit donc être systématiquement dépistée.25,26
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