Hématopoïèse clonale

L’hématopoïèse clonale est de plus en plus souvent identifiée du fait de l’utilisation croissante du séquençage génétique, notamment en oncologie. Elle ne correspond pas en soi à une hémopathie mais s’associe à des risques hématologiques et cardiovasculaires accrus. Le rôle du médecin généraliste est d’en connaître les circonstances de découverte, de vérifier l’hémogramme, de discuter une consultation en hématologie lorsque cela s’avère nécessaire et de renforcer la prévention cardiovasculaire.

L’hématopoïèse normale repose sur un équilibre dynamique entre l’autorenouvellement des cellules souches hématopoïétiques et leur différenciation vers les différentes lignées sanguines. Au cours du vieillissement, ces cellules peuvent accumuler des mutations somatiques, dont la plupart restent sans conséquence clinique. Certaines mutations peuvent toutefois conférer un avantage compétitif à la cellule qui les porte, entraînant alors l’expansion progressive d’un clone hématopoïétique. L’hématopoïèse clonale désigne cette expansion d’un clone sanguin porteur d’une mutation acquise (fig. 1)¹. Il ne s’agit pas d’une maladie en soi mais d’un état clonal dont la signification dépend du contexte clinique, de l’hémogramme et du profil moléculaire. Les mutations les plus fréquentes touchent des gènes impliqués dans la régulation de l’hématopoïèse, notamment DNMT3A, TET2 et ASXL1^2,3.

En pratique, deux situations doivent être distinguées :

• l’hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (clonal hematopoiesis of indeterminate potential [CHIP]), lorsqu’une mutation habituellement associée aux hémopathies myéloïdes est détectée avec une fréquence allélique (pourcentage de cellules sanguines portant la mutation parmi l’ensemble des cellules analysées) du variant d’au moins 2 %, en l’absence d’hémopathie et de cytopénie inexpliquée ;

• la cytopénie clonale de signification indéterminée (clonal cytopenia of undetermined significance [CCUS]),lorsqu’une mutation clonale est associée à une cytopénie persistante inexpliquée¹.

La CHIP et la CCUS sont reconnues comme des états précurseurs d’hémopathies myéloïdes, notamment les syndromes myélodysplasiques, les leucémies aiguës myéloïdes et certaines néoplasies myéloprolifératives. Cependant, la grande majorité de ces hématopoïèses ne progresseront pas. Dans l’étude ayant développé le score de risque d’hématopoïèse clonale (clonal hematopoiesis risk score [CHRS]) à partir d’échantillons d’adultes représentatifs de la population générale, 88,4 % des participants étaient classés à faible risque ; dans ce groupe, l’incidence cumulative d’hémopathie myéloïde à dix ans était inférieure à 1 %. Les principaux facteurs associés à un risque plus élevé sont un âge de 65 ans et plus, la présence d’une cytopénie, plusieurs mutations et une taille clonale élevée – définie par une fréquence allélique du variant supérieure ou égale à 20 %. Certaines anomalies de l’hémogramme sont également prises en compte dans le score, notamment les altérations des indices érythrocytaires telles qu’un volume globulaire moyen supérieur ou égal à 100 fL ou un indice de distribution des globules rouges supérieur ou égal à 15 %. Le risque est également plus élevé s’il existe des mutations dites à haut risque, notamment dans les gènes de l’épissage (SRSF2, SF3B1), IDH1, IDH2, RUNX1, JAK2 ou TP53. À l’inverse, une mutation isolée de DNMT3A est généralement associée à un risque plus faible⁴.

Les facteurs associés à l’émergence ou à l’expansion de l’hématopoïèse clonale, ainsi que ses conséquences cliniques les mieux établies, sont résumés dans la figure 2. Le facteur de risque dominant est l’âge : l’hématopoïèse clonale est rare avant 40 ans, et sa fréquence dépasse 10 % chez les sujets de plus de 70 ans⁵. Son émergence et son expansion peuvent aussi être favorisées par certaines expositions, notamment la chimiothérapie et la radiothérapie, ainsi que par des facteurs inflammatoires, métaboliques et environnementaux. Le tabagisme et l’obésité sont notamment associés à un risque accru d’hématopoïèse clonale⁶.

Les conséquences cliniques les mieux établies sont le risque de néoplasie myéloïde – détaillé ci-avant – et le risque cardiovasculaire. L’hématopoïèse clonale est en effet associée à un risque accru de maladie coronarienne, d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et d’insuffisance cardiaque. Ce lien semble particulièrement élevé en présence de clones de grande taille (fréquence allélique supérieure à 10 %) et est en partie médié par l’inflammation : certaines mutations peuvent modifier les fonctions des cellules myéloïdes et favoriser un état pro-inflammatoire, contribuant à l’athérosclérose^7,8. D’autres associations ont été rapportées avec les maladies métaboliques, hépatiques et pulmonaires, ainsi qu’avec l’ostéoporose⁶.

Deux situations sont possibles : découverte fortuite ou cytopénie persistante inexpliquée.

L’hématopoïèse clonale peut être découverte fortuitement par le médecin généraliste à l’occasion d’un compte-rendu moléculaire réalisé pour une autre indication. Le patient peut ainsi porter à la connaissance du médecin traitant un résultat de séquençage réalisé dans le cadre d’un cancer, d’une analyse d’ADN tumoral circulant ou d’un bilan de prédisposition génétique. Cette situation devient plus fréquente avec l’utilisation croissante des biopsies liquides en oncologie, qui peuvent révéler fortuitement des mutations d’origine hématopoïétique⁹.

Une cytopénie persistante inexpliquée constitue l’autre situation principale. Après un premier bilan usuel, une anémie, une neutropénie ou une thrombopénie sans cause évidente doit conduire à l’adressage du patient en hématologie afin d’éliminer une hémopathie myéloïde débutante. Cette vigilance est particulièrement importante chez les patients ayant des antécédents de cancer, car certains traitements anticancéreux – notamment la chimiothérapie et la radiothérapie – peuvent favoriser l’expansion de clones hématopoïétiques et augmenter le risque ultérieur d’hémopathie myéloïde.

En pratique, trois réflexes sont essentiels : vérifier l’hémogramme, identifier les situations justifiant un avis hématologique et renforcer la prévention cardiovasculaire (fig. 3).

Devant une mutation clonale découverte fortuitement, il s’agit d’abord de vérifier l’hémogramme. S’il est normal et que le patient est asymptomatique, il n’y a généralement pas d’urgence, mais un avis hématologique est utile pour interpréter le résultat moléculaire, préciser le niveau de risque et définir les modalités de surveillance. Ce risque dépend du type de mutation, du nombre de mutations, de la taille du clone et des paramètres de l’hémogramme, éléments pouvant être intégrés dans des scores spécialisés comme le CHRS.

Une consultation spécialisée en hématologie est indiquée en cas de cytopénie persistante inexpliquée, surtout si elle est progressive, touche plusieurs lignées ou s’accompagne d’une macrocytose, d’une monocytose, d’anomalies au frottis sanguin, de signes généraux ou d’antécédents de chimiothérapie ou de radiothérapie. L’objectif de cette consultation est alors de préciser le diagnostic, d’écarter une hémopathie myéloïde débutante, d’estimer le risque de progression et de définir les modalités de surveillance ou de prise en charge spécialisée.

Outre la prise en charge hématologique, l’enjeu pratique principal en médecine générale est la gestion des facteurs de risque cardiovasculaires. L’hématopoïèse clonale ne modifie pas à elle seule les recommandations habituelles de prévention mais constitue un argument supplémentaire pour renforcer les mesures déjà indiquées : arrêt du tabac, contrôle de la pression artérielle, prise en charge du diabète, optimisation du bilan lipidique, activité physique régulière et alimentation équilibrée.

Actuellement, il n’existe pas de traitement validé visant à faire disparaître une CHIP chez un patient asymptomatique. Plusieurs approches sont en cours d’évaluation chez des patients à risque, notamment des stratégies ciblant l’inflammation ou certaines mutations particulières, mais elles relèvent encore de la recherche ou de prises en charge spécialisées.

La prise de vitamine C, parfois évoquée en raison de son lien biologique avec TET2, n’a pas démontré à ce jour de bénéfice clinique suffisant pour être recommandée comme traitement ou en prévention de l’hématopoïèse clonale⁶.

Cette absence de traitement spécifique ne signifie toutefois pas l’absence d’enjeu clinique. Une évaluation hématologique permet de préciser le diagnostic, d’estimer le risque de progression et d’organiser une surveillance adaptée. Dans certains contextes à haut risque, notamment en oncologie, l’hématologue peut aussi participer à une discussion multidisciplinaire sur la balance bénéfices/risques de certaines expositions cytotoxiques ou de traitements de maintenance susceptibles d’influer sur l’évolution de l’hématopoïèse clonale.

L’annonce d’une hématopoïèse clonale doit donc être faite avec prudence, afin d’éviter une anxiété inutile, une surveillance excessive ou le recours à des traitements sans efficacité démontrée. Le patient doit comprendre qu’une CHIP n’est pas une leucémie mais un facteur de risque dont la portée dépend du contexte clinique, de l’hémogramme et du profil moléculaire. Il convient aussi de préciser qu’il s’agit d’une mutation acquise dans les cellules sanguines, et donc non transmissible à ses enfants.¹⁰