Hypercholestérolémie familiale : dépister et traiter plus tôt !

L’hypercholestérolémie familiale (HF) est l’une des maladies génétiques les plus fréquentes. Sa forme hétérozygote (HFHe) concerne environ une personne sur 300 dans la population générale, tandis que la forme homozygote (HFHo), beaucoup plus rare et sévère, touche environ une personne sur 300 000. La transmission est le plus souvent autosomique dominante, liée à une variation pathogène d’un gène impliqué dans le métabolisme des LDL, principalement le LDLR, plus rarement l’APOB ou PCSK9. Il s’agit d’une pathologie à forte pénétrance, avec une probabilité de développer la maladie dans plus de 90 % des cas chez les individus ayant hérité de la mutation. Les formes avec mutation de novo sont exceptionnelles.

L’HF se caractérise par une élévation du LDL-cholestérol dès la naissance et par une exposition cumulative prolongée aux lipoprotéines athérogènes. Les altérations de la paroi artérielle et les premières lésions d’athérosclérose peuvent apparaître pendant l’enfance, avant toute manifestation clinique. En l’absence de traitement, le premier événement coronarien survient en moyenne 20 ans plus tôt que dans la population générale. Le risque cardiovasculaire augmente avec la durée et l’intensité de l’exposition au LDL-cholestérol.

Le consensus de l’European Atherosclerosis Society (EAS) publié en 2026 renforce cette approche : il ne s’agit plus seulement d’abaisser un LDL-cholestérol élevé, mais de réduire le plus tôt possible l’exposition cumulée au LDL-cholestérol au cours de la vie¹. Chez les patients atteints d’HFHe, le traitement précoce et durable peut retarder considérablement l’apparition des événements cardiovasculaires et permettre de rapprocher le pronostic de celui de la population générale.

Les formes homozygotes, responsables d’une hypercholestérolémie majeure et d’un risque cardiovasculaire dès l’enfance, nécessitent une prise en charge spécialisée dès le diagnostic². Elles ne sont pas détaillées ici.

Le gène LDLR, qui code le récepteur hépatique des LDL, est le principal gène impliqué. Il existe à ce jour plus de 4 600 variants retrouvés pour ce gène³. La diminution du nombre ou de la fonction des récepteurs LDL réduit la clairance hépatique du LDL-cholestérol et entraîne son accumulation dans le plasma.

Les mutations du gène de l’APOB induisent une modification de la structure de la protéine APOB qui altèrent la liaison des LDL à leur récepteur, tandis que les mutations gain de fonction de PCSK9 augmentent la dégradation des récepteurs LDL. D’autres gènes peuvent être impliqués dans des phénotypes proches, notamment LDLRAP1, responsable de formes récessives, ou des gènes associés à d’autres dyslipidémies.

L’analyse génétique contribue à confirmer le diagnostic, à distinguer les formes monogéniques des hypercholestérolémies polygéniques et à organiser le dépistage en cascade des apparentés. Cependant, une analyse génétique négative n’exclut pas une HF clinique : le diagnostic repose sur l’association du phénotype lipidique, de l’histoire familiale et, lorsqu’elle est disponible, de la génétique⁴.

L’HF est généralement asymptomatique pendant l’enfance. Les xanthomes tendineux et les autres dépôts extravasculaires de cholestérol sont rares dans les formes hétérozygotes. Le diagnostic repose donc principalement sur le bilan lipidique et l’histoire familiale. Les événements cardiovasculaires prématurés sont définis par un événement coronaire avant 55 ans chez l’homme et avant 60 ans chez la femme dans la famille.

Le consensus EAS 2026 propose de nouveaux seuils de LDL-cholestérol, plus sensibles que ceux du consensus de 2015, afin de ne pas méconnaître les enfants porteurs d’un variant génétique pathogène (tableau 1). Toutefois, ils doivent être interprétés selon le contexte clinique et ne constituent pas tous, à eux seuls, une preuve définitive d’HF. L’EAS recommande notamment une évaluation spécialisée en cas de LDL-cholestérol > à 1,75 ou > à 1,35 g/L, lorsque l’histoire familiale est évocatrice. Chez un enfant dont un parent présente un variant génétique pathogène connu, le dépistage génétique en cascade doit être proposé indépendamment du taux de LDL-cholestérol.

Le bilan doit comprendre le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et les triglycérides. La mesure de la lipoprotéine(a) est particulièrement importante pour préciser le risque cardiovasculaire associé. Il convient également de rechercher une cause secondaire d’hypercholestérolémie : hypothyroïdie, syndrome néphrotique, cholestase, maladie rénale, certaines maladies métaboliques ou médicaments (tableau 2).

L’HF est une affection qui réunit l’ensemble des critères pour un dépistage pendant l’enfance. Il s’agit d’une maladie fréquente, grave à moyen et long terme, avec un diagnostic simple et peu coûteux par bilan lipidique, dont le pronostic peut être amélioré par la prise en charge précoce.

Le consensus EAS 2026 marque une évolution importante en recommandant que chaque pays mette en place un programme de dépistage pédiatrique de l’HF, adapté à son système de santé et à ses ressources. Plusieurs approches peuvent être combinées :

• dépistage en cascade : recherche d’un variant génétique familial chez les apparentés ;

• sélectif : bilan lipidique en présence d’antécédents familiaux d’HF ou de maladie cardiovasculaire prématurée ;

• opportuniste : réalisation d’un bilan lipidique à l’occasion d’une consultation ou d’un prélèvement effectué pour une autre indication ;

• universel : bilan lipidique proposé à tous les enfants à un âge prédéfini, indépendamment des antécédents familiaux.

En France, le dépistage familial en cascade est préconisé lorsqu’une HF est identifiée chez un des parents : les enfants et les autres apparentés doivent être évalués. Si le cholestérol est utilisé comme premier marqueur, le consensus EAS encourage le diagnostic de l’HFHe au cours de la première décennie de vie, afin de mettre en place les mesures de prévention et le traitement avant la puberté. Les enfants dont les antécédents d’un des deux parents sont inconnus (enfants adoptés, conception avec dons de gamètes) doivent également être dépistés. La mise en œuvre d’un dépistage universel (bilan génétique ou lipidique) reste dépendante des ressources et de l’organisation nationale du système de santé ; il n’est pas disponible en France.

Les mesures nutritionnelles sont la base de la prise en charge, mais elles ne suffisent généralement pas à normaliser le LDL-cholestérol dans l’HFHe. L’objectif est de promouvoir une alimentation équilibrée, adaptée à l’âge et aux besoins de l’enfant, et non un régime restrictif susceptible d’entraîner des carences énergétiques ou nutritionnelles⁵.

Les principales mesures proposées par le consensus EAS 2026 sont de :

• limiter les acides gras saturés et trans, notamment les graisses animales, les viandes grasses, les pâtisseries et certaines huiles riches en graisses saturées ;

• privilégier les huiles végétales riches en acides gras insaturés, les poissons, les légumineuses, les fruits à coque ;

• consommer des fibres (céréales complètes et les légumineuses) ;

• encourager l’activité physique régulière et éviter le tabagisme et le vapotage.

L’EAS propose notamment de limiter les acides gras saturés à moins de 7 % des apports énergétiques, avec une alimentation maintenant des apports suffisants en acides gras essentiels et acides gras polyinsaturés à longues chaînes, en énergie et en micronutriments.

Les stérols végétaux peuvent avoir un effet hypocholestérolémiant, mais ils ne doivent pas être proposés de façon systématique : leur intérêt doit être évalué individuellement, notamment au regard de l’âge, du régime alimentaire et de la stratégie thérapeutique globale.

La principale évolution concerne l’âge de début du traitement et les objectifs de LDL-cholestérol. Alors que le consensus EAS 2015 proposait de commencer les statines à partir de 8 ans, l’EAS 2026 recommande d’envisager un traitement hypolipémiant dès 6 ans, avec une décision individualisée et partagée avec la famille. L’objectif est de réduire l’exposition cumulée au LDL-cholestérol avant la puberté, période pendant laquelle les lésions d’athérosclérose peuvent déjà progresser.

Les objectifs thérapeutiques varient selon l’âge (tableau 3). Ils remplacent l’approche antérieure fondée notamment sur une réduction de 50 % du LDL-cholestérol entre 8 et 10 ans. Ils doivent être adaptés au profil de l’enfant et discutés avec la famille.

Les statines restent le traitement de première intention. Elles inhibent l’HMG-CoA réductase, augmentent l’expression des récepteurs LDL hépatiques et favorisent ainsi la clairance du LDL-cholestérol circulant. Les molécules utilisables en pédiatrie comprennent la pravastatine, la rosuvastatine, l’atorvastatine et la pitavastatine, avec des âges d’utilisation et des posologies dépendant de la molécule et de son AMM (tableau 4).

Si la réponse aux statines est insuffisante, la stratégie doit être intensifiée selon le taux LDL-cholestérol résiduel, l’âge, la tolérance et le risque CV.

L’ezétimibe peut être associé à une statine ou utilisé en cas d’intolérance, dès 6 ans selon l’autorisation européenne.

Les inhibiteurs de PCSK9 – l’alirocumab et l’évolocumab – permettent une réduction supplémentaire importante du LDL-cholestérol chez les patients éligibles.

L’inclisiran, un ARN interférent qui inhibe la synthèse hépatique de PCSK9, est un traitement prometteur en administration souscutanée espacées en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux statines (pas encore commercialisé en France).

En pratique, si le LDL-cholestérol reste proche de l’objectif sous statine, l’ajout d’ézétimibe peut être envisagé ; si le LDL-cholestérol demeure nettement supérieur à l’objectif malgré une statine bien conduite, un inhibiteur de PCSK9 est proposé. Cette stratégie nécessite une expertise spécialisée.

Avant l’instauration d’une statine, il est recommandé de réaliser un bilan lipidique et un bilan hépatique, ainsi qu’un dosage de la créatine phosphokinase (CPK).

Le profil lipidique, les transaminases et la CPK doivent être contrôlés environ 8 à 12 semaines après l’introduction du traitement ou après une augmentation des doses, puis surveillés régulièrement, généralement au moins une fois par an. La CPK ne doit être prescrite qu’en cas de symptômes musculaires⁶.

Les données sont rassurantes concernant la croissance, le développement pubertaire et la tolérance des statines chez les enfants atteints d’HF. La surveillance doit néanmoins être individualisée, avec une attention particulière à l’observance et à la tolérance du traitement au long cours⁷.

L’hypercholestérolémie familiale est une maladie génétique dont les conséquences cardiovasculaires dépendent en grande partie de l’exposition cumulée au LDL-cholestérol. L’absence de symptômes pendant l’enfance ne doit donc pas retarder le diagnostic.

Le consensus EAS 2026 propose de renforcer le dépistage, de diagnostiquer l’HF plus tôt et de débuter le traitement hypolipémiant idéalement dès 6 ans, avec des objectifs de LDL-cholestérol plus bas. Les mesures nutritionnelles seules sont rarement efficaces ; elles doivent être associées à un traitement médicamenteux.

La continuité de la prise en charge, l’observance du traitement et la transition organisée vers la médecine adulte spécialisée sont essentielles pour limiter le risque cardiovasculaire à long terme.