Depuis le développement de l’imatinib et du trastuzumab, les deux premières thérapies ciblées à succès, l’idée d’une oncologie de ­précision avec des traitements guidés par les altérations de chaque tumeur a constitué un moteur de découvertes thérapeutiques.1 Dans certaines localisations tumorales, comme le cancer du rein à cellules claires, les thérapies moléculaires ciblées antiangio­géniques occupent désormais une place incontournable dans la prise en charge des formes avancées ou métas­tatiques.2 Accompagnant ces nouvelles prescriptions, des toxicités rénales de nature variée ont été mises en évidence : hypertension artérielle, glomérulopathies, atteintes tubulaires, et bien d’autres. Entre 2011 et 2015, la Food and Drug Administration a recensé 2 943 décla­rations d’effets indésirables comportant une atteinte rénale : le sex-ratio était équilibré, les désordres hydro­électrolytiques étaient le trouble le plus fréquent, et le cétuximab était la molécule la plus souvent signalée.3
L’objectif est ici de résumer les toxicités néphrologiques des principales molécules ciblées, avec leurs fréquences et leurs mécanismes, mais aussi de proposer une prise en charge ainsi qu’une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale. Il est important de signaler que les molécules ciblant les kinases réagissent en sus de leur cible préférentielle, avec d’autres kinases, d’où le terme d’effet « multikinase », laissant augurer des effets indésirables parfois inattendus. Les effets secondaires rénaux des différentes molécules ciblées et les atteintes rénales en fonction des thérapies ciblées (physiopathologie et prise en charge) décrites ci-dessous sont résumés dans les tableaux 1 et 2.

Classes impliquées dans les atteintes rénales

Thérapies anti-VEGF/VEGFR


Éléments de physiopathologie des atteintes rénales

Généralement, les antiangiogéniques ciblant le vascular endothelial growth factor (VEGF) circulant ou son récepteur (VEGFR) sont divisés en deux catégories : les anticorps monoclonaux et protéines de fusion, dont font partie le bévacizumab, l’aflibercept et le ramucirumab, et les inhibiteurs de kinases tels que le sunitinib, le pazopanib, le sorafénib et l’axitinib. Leur spectre d’inhibition du kinome (ensemble des kinases exprimées dans une cellule) est source de tolérance variable selon les molécules.4
Le VEGF est produit par les podocytes et se lie sur ses récepteurs présents à la surface des cellules endothéliales. Son absence altère la cellule endothéliale qui compose la membrane basale glomérulaire. Les remaniements structurels liés à l’absence de VEGF peuvent entraîner une perte de la perméabilité sélective de la membrane basale glomérulaire, expliquant la protéinurie observée avec ces traitements (fig. 1).

Protéinurie liée aux inhibiteurs de la voie VEGF/VEGFR

Cette protéinurie est plus fréquente chez les patients ayant un cancer du rein, avec une maladie rénale préexistante (ou ayant subi une néphrectomie unilatérale), quand il existe une combinaison avec de la chimiothérapie et quand la dose de bévacizumab augmente.5 ­L’incidence de la protéinurie dépend à la fois de la molécule mais aussi du cancer traité. En effet, l’étude MARS a évalué la tolérance rénale du bévacizumab de manière prospective, multicentrique, sur plus de 1 000 patients avec un suivi d’un an. La protéinurie était de 56,8 % dans les cancers ovariens,6 22,1 % dans les cancers du poumon7 et 61,7 % dans les cancers du sein,8 ce qui peut être le reflet de la variabilité de la clairance de ces thérapeutiques en fonction du type de cancer. Pour l’axitinib, l’incidence de la protéinurie varie de 36 à 52 % dans les cancers du rein.9
La protéinurie et l’hypertension artérielle doivent être systématiquement recherchées avant de débuter le traitement, puis suivies par bandelette urinaire et par automesure tensionnelle à domicile, en particulier précocement après l’introduction de l’anti-VEGF.

Microangiopathie thrombotique

La microangiopathie thrombotique est due à une lésion endothéliale vasculaire et glomérulaire. Une équipe10 a étudié 100 biopsies rénales chez des patients traités par anti-VEGF. Des lésions de microangiopathie thrombotique étaient retrouvées sur 71 % des biopsies. Dans plus de 80 % des cas, ces lésions survenaient après un traitement par anticorps (bévacizumab, aflibercept).10 Sur 6 cas cliniques de patients ayant développé une microangiopathie thrombotique sous bévacizumab, rapportés par une autre équipe, 50 % avaient une fonction rénale et/ou une protéinurie qui s’amélioraient après arrêt du traitement.11

Prise en charge

Les recommandations françaises préconisent l’arrêt de l’antiangiogénique en cas d’urgence hypertensive seulement.12 Par ailleurs, le reste de la prise en charge fait référence aux recommandations établies par la Société française d’hypertension artérielle (SFHTA). Si une ­protéinurie est associée, il est conseillé de privilégier les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes du récepteur à l’angiotensine II (ARA2).
L’administration d’antiangiogéniques doit être suspendue, et un avis spécialisé demandé en cas de syndrome néphrotique ou de protéinurie supérieure à 3 g de protéinurie/24 h (ou 300 mg/mmol). Si le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 30 mL/min, un avis néphrologique est préconisé avant administration de l’antiangiogénique.
Il semble que le changement pour un autre antiangio­génique après un événement sévère comme un syndrome néphrotique ou une microangiopathie thrombotique ne garantisse pas l’absence de récidive.13 Toute réintroduction après ces événements doit donc être évitée dans la mesure du possible et monitorée de près en cas de reprise de la même classe pharmacologique.

Autres atteintes liées aux médicaments de cette classe

Le sorafénib est fréquemment source d’une hypophosphatémie, qui serait liée à l’induction d’une insuffisance pancréatique exocrine, causant un défaut d’absorption de vitamine D et ainsi une hyperparathyroïdie secondaire. Une hypocalcémie est fréquemment observée, probablement en raison du même mécanisme. Le vandétanib est à l’origine d’insuffisances rénales, qui pourraient s’expliquer par l’inhibition de transporteurs comme les multidrug and toxin extrusion proteins 1 and 2 (MATE-1 et 2), qui augmentent la concentration de toxiques dans les cellules rénales. Enfin, le régorafénib est associé à de multiples désordres électrolytiques : hypocalcémie, hyponatrémie, hypokaliémie et hypophosphatémie.4

Inhibiteurs de BRAF-MEK

Le vémurafénib et le dabrafénib sont des inhibiteurs de la mutation V600E de l’oncogène BRAF. Le cobimétinib ou le tramétinib sont des inhibiteurs de mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase (MEK) souvent associés aux anti-BRAF, dans le mélanome métastatique par exemple. Jusqu’à maintenant, aucune toxicité rénale spécifique n’a été rapportée avec les inhibiteurs de MEK, en dehors de l’hypertension artérielle.
Les toxicités rénales décrites lors de l’utilisation des inhibiteurs de BRAF sont variées : néphropathie tubu­lo-interstitielle immuno-allergique, nécrose tubulaire aiguë ou encore syndrome de Fanconi, néphrites interstitielles,14 ou granulomatoses avec atteinte rénale.4
La combinaison la plus récente, encorafénib-binimétinib (respectivement anti-BRAF et anti-MEK), sur une série de 57 mélanomes, a entraîné 26 % d’insuffisances rénales aiguës, survenant en médiane à 27 jours, dont 7 % de grade 3, majoritairement transitoires.15 Un cas de glomérulonéphrite extracapillaire avec granulomes a aussi été rapporté.16
En revanche, il existe une hypothèse selon laquelle le tramétinib pourrait lutter contre la fibrose rénale, notamment par la voie des MAP kinases, en particulier via l’extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK 1/2).17 La physiopathologie n’est pas encore élucidée : la toxi­cité est principalement tubulaire, même si BRAF est exprimé par les podocytes glomérulaires et les cellules épithéliales tubulaires.5, 18 Il est donc possible que la toxicité ne soit pas directement liée à l’inhibition des kinases, mais plutôt à un mécanisme immuno-allergique ou physicochimique.
En raison de ces toxicités, certes rares mais parfois graves, il semble raisonnable de contrôler la fonction rénale lors des premiers mois de traitement. Si une ­dysfonction rénale survient, une biopsie rénale pourra informer sur le mécanisme de toxicité et guider la prise en charge. En cas de grade 3, il est plus prudent d’interrompre le traitement.19

Inhibiteurs d’ALK et de ROS1

Le crizotinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant l’anaplasic lymphoma kinase (ALK), le ROS proto-oncogène 1 (ROS1) et l’hepatocyte growth factor receptor (HGFR) aussi appelé MET. Après 12 semaines de traitement chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, 23,9 % ont une diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG), avec 56,3 % de récupé­ration à l’arrêt.20 Ce phénomène pourrait être expliqué par une compétition entre la créatinine et le crizotinib au niveau des récepteurs HGF. Il s’agit donc d’une élévation de la créatinine plasmatique par défaut d’excrétion. Celle-ci entraîne une baisse du DFG estimé alors que sa mesure réelle reste inchangée.
Environ 4 % des patients traités par crizotinib développent des kystes rénaux de novo dont le mécanisme physiopathologique est inconnu.4 Aucune lésion maligne identifiée à la suite du développement de ces kystes n’a été observée.13 Les patients développant des kystes sous crizotinib ou ceux ayant des kystes préexistants peuvent être suivis par l’imagerie. Ces kystes peuvent être complexes (Bosniak ≥ 3), mais aucun cas de malignité n’a été rapporté.13 De plus, après arrêt du crizotinib, les kystes régressent généralement.21
Dans le cadre d’une étude de phase II portant sur 38 patients atteints de carcinomes hépatocellulaires avancés, le capmatinib, un autre anti-MET, a entraîné également une élévation de la créatinémie et, dans 5 % des cas, des insuffisances rénales aiguës sévères.22

Inhibiteurs de l’EGFR

De même que pour les antiangiogéniques, il existe d’un côté les inhibiteurs de kinases oraux comme le géfitinib, l’erlotinib, l’afatinib et l’osimertinib, et de l’autre les anticorps monoclonaux comme le cétuximab et le panitumumab.
L’un des effets néphrologiques les plus fréquents avec ces anticorps est l’hypomagnésémie (17 %), un mécanisme proposé est l’inhibition du signal de l’EGF sur le récepteur TRPM6 présent dans le tube contourné distal.23 La fréquence de l’hypomagnésémie augmente avec la durée du traitement.24 Une hypokaliémie d’origine inconnue est observée chez 34 % des patients traités par panitumumab, bien que la diarrhée puisse être une explication.
Les inhibiteurs de kinases oraux sont, quant à eux, plutôt pourvoyeurs d’hypokaliémie via les diarrhées.4 L’osimertinib, un inhibiteur de kinase de 3e génération, se liant beaucoup plus sélectivement à l’EGFR tumoral muté qu’à l’EGFR sauvage des cellules saines, présente donc moins de toxicité liée à l’inhibition d’EGFR, avec 13 % d’événements de grade 3 ou plus, ce qui est moins en comparaison des données historiques des autres ­inhibiteurs de kinases anti-EGFR.25
La prise en charge des troubles hydroélectrolytiques sous anti-EGFR comprend un suivi systématique de la magnésémie et de la kaliémie ainsi qu’une supplémentation de l’ion manquant et l’interruption du traitement selon la gravité du trouble.26

Inhibiteurs du FGFR

Les inhibiteurs du fibroblast growth factor receptor (FGFR), dont fait partie l’erdafitinib, traitement du ­cancer de la vessie métastatique, peuvent entraîner une hyperphosphatémie dans 77 % des cas, dont 2 % de grade 3. Il existe également 6 % d’insuffisances rénales aiguës liées à l’hyperphosphatémie. Cette dernière est un biomarqueur de l’inhibition de FGFR et peut permettre de surveiller l’observance thérapeutique.27
L’homéostasie du phosphate est régulée par le FGF23 et la parathormone dans une boucle de rétrocontrôle incluant le FGF23 synthétisé par l’os. Le FGF23 agit au niveau cellulaire en se liant à son récepteur FGFR/Klotho. Le FGF23 permet l’excrétion rénale du phosphate. Or l’inhibition des récepteurs FGFR empêche cette ­excrétion, ce qui entraîne une hyperphosphatémie et une augmentation du FGF23 en rétrocontrôle, qui ne peut plus se lier à son récepteur.28
Il est préconisé, à l’initiation de l’erdafitinib, de coprescrire un chélateur du phosphore, le sévélamer, qui permet de diminuer les apports alimentaires de ­phosphore. Un régime alimentaire pauvre en phosphore doit également être instauré, ainsi qu’un suivi diététique quand cela est possible. En cas d’hyperphosphatémie non contrôlée malgré ces mesures, un avis néphrologique peut être demandé, et des pauses thérapeutiques instaurées.

Inhibiteurs de PARP

Les inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) ont pour effets secondaires fréquents une élévation de la créatinémie.29 Celle-ci est observée, dans les cancers de l’ovaire, pour 15 % des patientes avec le rucaparib30 et 11 % de celles traitées par olaparib.31 Elle survient surtout dans les premières semaines de traitement. Cela pourrait être dû à l’inhibition de MATE1 et MATE2-K qui jouent un rôle dans la sécrétion de créatinine.30 Cette élévation de la créatinine ne semble pas traduire une diminution du DFG.29 Une hypomagnésémie de 11 à 14 % est également observée. Le niraparib, autre inhibiteur de PARP, n’entraîne pas ces effets. Il ne s’agit donc vraisemblablement pas d’un effet de classe.
Certaines molécules de cette classe avaient été testées en préclinique à visée de néphroprotection en association avec les sels de platine, permettant une diminution de la production de dérivés réactifs de l’oxygène dans le rein et une baisse de près de 90 % de la créatininémie chez les rats traités par 20 mg/kg de cisplatine.32
Il n’y a donc pas d’exploration complémentaire ou d’adaptation posologique à faire lorsque l’élévation de la créatinine est modérée. En cas d’élévation importante, ou à distance suffisante de l’introduction du traitement, cette élévation doit être explorée.

Imatinib

L’imatinib est un inhibiteur de BCR-ABL, du stem cell factor receptor (SCFR) et du platelet-derived growth factor receptor (PDGFR). Il a un statut à part, puisque ses effets seraient néphroprotecteurs. En effet, ses cibles molé­culaires sont toutes profibrosantes. Des modèles murins ont montré une amélioration significative de la fibrose et de l’inflammation dans des reins lésés traités par ­imatinib. Dans une étude préclinique, le traitement ­précoce par imatinib prévenait la néphropathie ­chronique d’allogreffe, via l’inhibition du PDGFR et du transforming growth factor beta 1 (TGF-β1).4

Pharmacocinétique des thérapies ciblées

Thérapies ciblées orales

La plupart des inhibiteurs de kinases sont des molécules généralement trop hydrophobes pour être éliminées ­directement dans les urines. Ainsi, les altérations de la fonction rénale ont généralement peu d’impact sur leur concentration plasmatique.33
Cependant, les antiangiogéniques doivent être utilisés avec précaution en raison des effets cardiovas­culaires potentiellement graves, d’autant plus chez les patients dialysés aux lourdes comorbidités vas­culaires.33-35
Chez les patients hémodialysés, un risque accru de survenue d’effets indésirables a été suggéré malgré une initiation du sorafénib à doses réduites par exemple.36 Bien que les paramètres pharmacocinétiques diffèrent peu et que l’élimination rénale du sorafénib soit faible, une étude de pharmacocinétique démontre l’augmentation de sa concentration plasmatique au cours de l’hémodialyse et préconise ainsi de débuter à doses réduites.36
La disponibilité récente du dosage plasmatique des principales molécules utilisées en thérapie ciblée permet d’adapter les doses chez les patients d’une façon générale et plus particulièrement en cas de réduction néphronique, y compris en situation de dialyse.
Les différentes adaptations posologiques à réaliser en fonction des molécules sont résumées dans le tableau 3.

Anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux sont éliminés principalement dans l’endothélium vasculaire ou lors de sa fixation à sa cible.37 Ainsi, son élimination ne dépend pas de la fonction rénale. La clairance peut cependant varier avec la cible tumorale. Par exemple, la clairance du bévacizumab est plus importante dans les cancers de l’estomac qui ont une sécrétion plus importante de VEGF circulant.
Il n’y a donc pas d’adaptation posologique à faire en cas d’insuffisance rénale ou de dialyse.

Une pharmacovigilance indispensable

Les toxicités néphrologiques des thérapies moléculaires ciblées sont extrêmement variées (fig. 2). Si certaines toxicités commencent à être bien décrites, comme celles concernant la voie VEGF/VEGFR, d’autres ont un ­mécanisme physiopathologique qui n’est pas élucidé à ce jour. Le développement rapide de l’oncologie et les nouveaux traitements qui arrivent sur le marché chaque année entraînent un défi pour la mise à jour des connaissances. Ainsi, un recueil systématique de ces toxicités semble indispensable afin de déterminer lesquelles peuvent bénéficier d’une surveillance rapprochée. De plus, l’oncologue comme le néphrologue doivent être sensibilisés à ces toxicités, dont la prévalence ne fera qu’augmenter. 
Résumé
Thérapies ciblées et mécanismes physiopathologiques de la protéinurie
Les thérapies ciblées occupent désormais une place majeure en oncologie médicale. Elles existent sous plusieurs formes d’administration, parentérale ou per os, et comportent entre autres des anticorps, des protéines de fusion et des inhibiteurs de récepteur des tyrosine kinases. Les effets indésirables liés à ces thérapies dépendent généralement de leur classe thérapeutique. Les antiangiogéniques, qui altèrent les podocytes et la production de monoxyde d’azote via l’inhibition de la voie VEGF/VEGFR, entraînent hypertension artérielle et protéinurie et sont parfois à l’origine de microangiopathies thrombotiques. Les inhibiteurs de l’EGFR entraînent principalement des troubles hydroélectrolytiques par inhibition de transporteurs rénaux. D’autres toxicités sont plus rares, comme les inhibiteurs de BRAF, parfois à l’origine d’insuffisances rénales aiguës immuno-allergiques. La prise en charge de ces toxicités repose généralement sur la surveillance clinique et biologique et peut conduire à la suspension des traitements ou à leur adaptation posologique.
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