L’impact néfaste du tabagisme sur la quasi-totalité des pathologies est bien connu : il les engendre, les aggrave ou les chronicise, comme le souligne la Haute Autorité de santé, pour les pathologies cardiovasculaires, respiratoires, ORL, cancéreuses, psychiques mais aussi infectieuses, endocriniennes, digestives, rhumatologiques, ophtalmologiques et gravidiques.1 Le tabagisme augmente également l’infertilité2,3 et le risque de complications postopératoires.4,5 L’addiction au tabac est reconnue elle-même comme une maladie chronique,6 - 8 portant sur des dysfonctionnements de neurotransmetteurs, associés à des restructurations morphologiques cérébrales. Fort heureusement, il existe des traitements efficaces pour le sevrage tabagique, sous réserve d’un accompagnement bien conduit : le maniement des substituts nicotiniques est de mieux en mieux connu par les praticiens, et ils peuvent être secondés par des professionnels paramédicaux, notamment infirmiers, dans le suivi des patients.
Ce que les praticiens connaissent sans doute moins, c’est l’effet de la fumée de tabac sur les traitements en cours :9 le tabac diminue l’efficacité de nombreux médicaments, avec des conséquences notables sur les thérapeutiques habituellement prescrites, ainsi que sur l’efficacité des séjours hospitaliers.
Deux mécanismes impliqués dans l’effet délétère de la fumée de tabac sur les médicaments
La fumée de cigarette contient quelque 5 000 substances10 réparties dans sa phase gazeuse (oxyde de carbone, benzène, ammoniac…) et une phase particulaire (nicotine, métaux lourds, goudrons…).
Ainsi, le tabac interagit avec les traitements en cours, principalement par deux mécanismes distincts : pharmacodynamique et pharmacocinétique (tableau 1).
Généralement, la nicotine est impliquée dans les mécanismes pharmacodynamiques, contrant l’action thérapeutique les traitements en cours, par des mécanismes directs physiopathologiques. Les goudrons, ou hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), sont, eux, susceptibles d’agir sur le cytochrome P450 hépatique (notamment CYP1A2), induisant soit une élimination réduite des médicaments (donc davantage d’effets indésirables), soit, le plus souvent, une élimination accrue des médicaments (donc une baisse d’efficacité) : on parle alors de mécanisme pharmacocinétique.11
Malheureusement, l’alerte sur ces interactions n’est pas systématiquement mentionnée dans les données du résumé des caractéristiques du produit (RCP) pour toutes les thérapeutiques concernées.
Mécanismes pharmacodynamiques
Les phénomènes pharmacodynamiques sont pluriels.
Activation sympathicomimétique
La nicotine inhalée induit une activation sympathico-mimétique, qui contrarie l’effet des bêtabloquants ou des antiarythmiques (flécaïnide…). La fumée de tabac génère également une augmentation de la viscosité sanguine, allant à l’encontre de l’action des anticoagulants.
La nicotine engendre une vasoconstriction cutanée qui réduit le taux d’absorption de l’insuline après administration sous-cutanée ;12 pour la même raison, elle agit négativement sur la cicatrisation des ulcères cutanés.
De même, les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) voient leurs effets altérés du fait de l’hypersecrétion gastrique induite par l’activation adrénergique.
Action pro-inflammatoire s’opposant à l’objectif thérapeutique
Les immunosuppresseurs, en particulier les anti-TNF alpha, voient leur efficacité largement réduite (par exemple, l’infliximab ou l’adalimumab), probablement en raison des effets pro-inflammatoires du tabac.13
Les corticoïdes inhalés sont moins efficaces chez les fumeurs,14 du fait de l’augmentation de production de cytokines pro-inflammatoires générée par les toxiques du tabac et d’une surexpression de récepteurs non fonctionnels aux glucocorticoïdes.15
L’inflammation systémique et cérébrale induite par le tabac est en cause dans le maintien de dépressions résistantes aux thérapeutiques.16
Autres phénomènes contraires à l’effet du traitement
La nicotine altère la diurèse, contrant l’effet du furosémide.11
Les antibiotiques ont une efficacité dégradée par la perturbation des fonctions immunitaires, liée à des processus épigénétiques.17
Les antidépresseurs voient leur effet largement réduit par l’activité dépressogène de la fumée de tabac, qui modifie physiquement les structures cérébrales de l’humeur : le cortex préfrontal (locus de la motivation et de la prise de décision) est altéré, notamment par le monoxyde de carbone (CO) et les hydrocarbures inhalés.18,19 Cela engendre un syndrome amotivationnel et une apathie caractéristiques de la dégradation de l’humeur.20
La nicotine, par son action sur l’aire tegmentale ventrale et l’amygdale cérébrale impliquées dans le stress,21, 22 va à l’encontre de l’anxiolyse attendue avec les benzodiazépines.
Le tabagisme a été associé à une diminution de la tolérance à la douleur, nécessitant des doses accrues de morphine, notamment en périopératoire ou en soins palliatifs.23 Cependant, les effets pernicieux du tabac sur la douleur – sensibilisation nociceptive chronique et analgésie aiguë – maintiennent la consommation tabagique via un renforcement négatif.24
La toxicité de la radiothérapie est également augmentée,25,26 avec, selon les localisations de l’irradiation, un risque d’ostéonécrose mandibulaire,27 de mucite, de complications cutanées…28
Mécanismes pharmacocinétiques
Les HAP ont une action directe sur le cytochrome CYP450 hépatique (CYP450 1A1, 1A2 et 2E1), augmentant l’élimination des médicaments par conversion en métabolites.29
Thérapeutiques à visée cardiovasculaire
C’est le cas de certaines classes de bêtabloquants.30 Il convient ainsi d’éviter les molécules à fort métabolisme hépatique (propranolol, labétalol, métoprolol) et préférer l’utilisation des molécules hydrosolubles (aténolol, bétaxolol).
Certains inhibiteurs calciques voient aussi leur clairance accrue.29
La flécaïnide, via induction enzymatique par le tabac du CYP1A2 et CYP2D6, a une clairance augmentée de 50 %, ce qui majore son inefficacité liée aux effets sympathico-mimétiques de la nicotine déjà cités.31
La clairance de l’héparine est également augmentée, avec une demi-vie plus courte chez les fumeurs. Ceux-ci devraient donc être traités par des doses supérieures d’héparine.12
On observe une activation de la conversion métabolique de certains antiplaquettaires, dont le clopidogrel, davantage que d’autres ;32 le tabac augmente la conversion du clopidogrel en son métabolite actif, renforçant ainsi son effet antiplaquettaire33 et induisant une augmentation significative des saignements sévères ou modérés chez les fumeurs.34
Il est par ailleurs nécessaire, chez le fumeur, d’accroître le dosage de warfarine de 13 %35 et de surveiller étroitement l’international normalized ratio (INR) en cas de modifications du statut tabagique du patient.36 Les antivitamines K (AVK) sont cependant moins utilisés actuellement, et les données sur les interactions entre les anticoagulants oraux directs (AOD) et le tabac suggèrent une interaction pharmacocinétique directe limitée : l’apixaban et le rivaroxaban sont principalement métabolisés par un autre cytochrome que celui affecté par la fumée.
De nombreuses autres thérapeutiques sont impactées
Le tabagisme favorise le métabolisme de l’œstradiol et la formation du 2 -OH œstradiol,37 majorant ainsi l’action procoagulante des œstroprogestatifs. Le tabagisme aggrave ainsi le risque de thrombose veineuse profonde et d’accident vasculaire cérébral (AVC) chez la femme sous contraceptifs œstroprogestatifs. Cette association est contre-indiquée chez la fumeuse de plus de 35 ans, surtout si elle fume plus de 15 cigarettes par jour, a fortiori chez la fumeuse de plus de 35 ans migraineuse.38
Des études montrent que des chimiothérapies anticancéreuses ont une clairance métabolique accélérée (erlotinib, irinotécan, gemcitabine), avec une efficacité moindre démontrée de l’erlotinib chez les fumeurs, entraînant la nécessité d’accroître les doses. 39,40
Au-delà de l’impact structurel délétère du tabac sur l’humeur, contrant l’effet des psychotropes, les phénomènes d’induction enzymatique réduisent également l’effet de ces molécules. C’est le cas des antidépresseurs tricycliques et de certains inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) comme la fluoxétine41 ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) tels que la venlafaxine, par le biais non seulement du CYP1A2 mais aussi du CYP2D6 ; les fumeurs ont besoin de doses plus élevées de duloxétine pour cibler les concentrations sériques dans la plage thérapeutique de référence. 42
La concentration sérique des neuroleptiques diminue chez le fumeur (jusqu’à 70 %, notamment pour la clozapine et l’olanzapine). 43, 44
La mélatonine a également un effet nettement réduit par le tabagisme. 45
Certaines études montrent une réduction de la biodisponibilité des antibiotiques, comme le métronidazole, de même que des hypocholestérolémiants tels que l’atorvastatine.46
En synthèse, le tableau 2 présente quelques exemples d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec le tabagisme.
Arrêt du tabac : une période de vigilance à haut risque !
Le tabac étant un inducteur du cytochrome P450 1A2 (CYP1A2), sa consommation et son sevrage peuvent entraîner des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques majeures. 47
De façon générale, à l’arrêt du tabac, l’accélération du métabolisme des traitements concernés disparaît en deux à trois semaines, 48 ce qui expose à un surdosage, avec nécessité d’une surveillance le premier mois et donc d’une adaptation thérapeutique. La vigilance doit être particulière pour les neuroleptiques, l’héparine, face au risque de surdosage lors d’un sevrage tabagique.
De même, certains bêtabloquants (propranolol notamment) voient leur taux plasmatique augmenter significativement à l’arrêt du tabac. 49
Lors du changement de statut tabagique, le risque hémorragique pourrait être significatif chez les patients sous AVK ; en cas d’arrêt du tabac, il est préconisé de réduire la posologie de warfarine jusqu’à plus de 30 %.35
À l’arrêt du tabac, les signes de surdosage des IRSNA doivent également être recherchés (risque de syndrome sérotoninergique). La clozapine est l’un des rares antipsychotiques pour lequel une surveillance du niveau thérapeutique est utilisée, des niveaux supérieurs au seuil maximal étant associés à un risque accru de convulsions.43 Une réduction de la dose de clozapine ou d’olanzapine de 30 à 40 % est recommandée lorsqu’un patient arrête de fumer.44, 50
La nicotine n’est pas en cause dans ce type d’interaction médicamenteuse : les traitements de substitution nicotinique ne sont donc pas protecteurs !48
Des implications pratiques majeures pour tous les prescripteurs
Abord systématique du statut tabagique et orientation
Il importe d’intégrer systématiquement dans l’interrogatoire médical la question du tabagisme, en précisant la consommation (quantité, durée, statut actuel ou sevrage récent).
Il est indispensable d’informer les patients sur les impacts potentiels du tabac non seulement sur leur santé mais aussi sur l’efficacité de leurs traitements, souvent méconnus.
L’orientation du patient vers un arrêt du tabac est favorisée par les explications fournies sur les bénéfices du sevrage non seulement pour la santé mais aussi pour l’optimisation des traitements.
Adaptation des posologies des médicaments chez les fumeurs
Chez les patients fumeurs, il est nécessaire d’ajuster les doses de certains traitements, avec mise en place d’une surveillance clinique et biologique rapprochée lors de la prescription de ces médicaments, en particulier pour :
- les anticoagulants : augmentation des doses d’héparine ou de warfarine chez les fumeurs actifs ;
- les bêtabloquants : éviter les molécules à métabolisme hépatique élevé (par exemple le propranolol) et préférer des molécules hydrosolubles (comme l’aténolol) ;
- les antidépresseurs et neuroleptiques : augmentation des doses de fluoxétine, duloxétine, clozapine, olanzapine ;
- les antalgiques : nécessité de doses plus élevées de morphine en postopératoire ;
- les antidiabétiques : ajuster les doses d’insuline sous-cutanée ;
- les corticoïdes inhalés : surveillance accrue chez les fumeurs atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive ou d’asthme.
Vigilance lors du sevrage tabagique
Le sevrage tabagique entraîne une réduction de l’induction enzymatique (notamment CYP1A2), exposant le patient à un risque de surdosage médicamenteux.
Il est impératif de réévaluer les traitements dans les deux à trois semaines suivant l’arrêt du tabac : réduction de la dose de warfarine, clozapine, olanzapine, propranolol, duloxétine, etc.
L’accompagnement au sevrage doit s’accompagner d’un suivi thérapeutique intensifié pour éviter les complications liées aux ajustements de doses.
Renforcement de la collaboration interprofessionnelle
Il est souhaitable de favoriser un suivi coordonné entre médecin généraliste, médecin hospitalier, addictologue et pharmacien pour consolider le sevrage tabagique, ajuster les traitements et anticiper les interactions.
Il convient de mobiliser les compétences des infirmiers et autres professionnels de santé pour l’accompagnement au sevrage.
Outils numériques d’aide à la décision clinique
Des outils numériques d’aide à la décision pour ajuster les posologies, en fonction du statut tabagique du patient, devraient être développés. Dès à présent, les praticiens peuvent être aidés par les bases de données suivantes :
- Prescrire (recherche rapide des interactions tabac-médicaments) ;
- Vidal et Vidal Expert (vérification des interactions, bien que les interactions avec le tabac ne soient pas toujours mentionnées) ;
- Medscape Drug Interaction Checker (outil gratuit en ligne incluant les interactions avec le tabagisme).
Expliquer aux patients l’impact du tabac sur l’efficacité des traitements
Face à un patient dont les pathologies récidivent ou se chronicisent, le praticien peut se trouver démuni. Il est alors absolument majeur de s’interroger sur les facteurs entravant l’efficacité thérapeutique sur l’évolution clinique, au premier rang desquels le tabagisme.
Le champ des morbidités concernées est très large, allant des pathologies anxiodépressives au diabète ou à l’hypertension, jusqu’aux pathologies auto-immunes ou aux cancers en cours de chimiothérapie ou de radiothérapie, en passant plus banalement par les infections urinaires ou cutanées, les infections ORL ou bronchiques ou l’ulcère gastroduodénal. La période périopératoire est aussi concernée, tant sur le plan anesthésique que pour les complications postopératoires.
Pour certains médicaments, il est nécessaire d’adapter les posologies ou les rythmes de prises. C’est notamment le cas pour les anticoagulants, pour certains antalgiques, antiulcéreux, antiarythmiques, antidiabétiques ou psychotropes.
Lors du sevrage tabagique, il est nécessaire également de rester vigilant pour ajuster les thérapeutiques afin d’obtenir des doses efficaces et bien tolérées, en particulier pour les anticoagulants, mais aussi pour les antihypertenseurs et les neuroleptiques.
Tous les professionnels de santé jouent donc un rôle majeur, même s’ils ne s’impliquent pas toujours directement dans l’accompagnement de leurs patients fumeurs vers le sevrage tabagique : ils devraient clairement expliquer à ceux-ci l’impact du tabac sur l’efficacité des traitements prescrits pour les pathologies aiguës ou chroniques. L’intégration du statut tabagique et de sa responsabilité dans les prises en charge des patients est essentielle pour optimiser les soins et réduire les échecs thérapeutiques.
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