L’attribution du prix Nobel de médecine à James Allison de l’université du Texas et à Tasuku Honjo de l’université de Kyoto récompense des années de travaux expérimentaux sur les mécanismes de contrôle de la réponse immunitaire, ayant permis de la reprogrammer afin de vaincre le cancer.
En validant l’efficacité de l’immunothérapie, James Allison et Tasuku Honjo (fig. 1) ont ouvert la voie à l’élaboration d’une nouvelle classe d’agents anticancéreux, les inhibiteurs du contrôle immunitaire (immune checkpoint inhibitors [ICI]) et à une nouvelle conception des traitements des cancers associant les traitements classiques (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) et l’immunothérapie.

Réponse immunitaire anticancéreuse

Cette révolution médicale a remis en lumière la notion de réponse immunitaire anticancéreuse, suspectée dès la fin du XIXe siècle par William B. Cooley, qui a rapporté des cas de régression de tumeur par l’injection d’extraits bactériens, mais surtout démontrée par Georges Mathé il y a plus de 50 ans par la guérison d’une leucémie chez un homme grâce à la greffe de moelle osseuse de son jumeau.1
Les nombreuses tentatives dans les années 1970-1980 pour « stimuler »la réponse immunitaire anticancéreuse n’ont pas connu le succès escompté en dehors de l’utilisation du BCG dans le cancer de la vessie, en raison de l’absence de connaissances suffisantes sur les mécanismes de fonctionnement du système immunitaire. Les tentatives d’immunostimulation reposaient essentiellement sur l’utilisation de molécules chimiques ou d’extraits bactériens qui devaient être des agonistes des récepteurs TOLL à une époque où ceux-ci n’avaient pas encore été décrits par Jules Hoffmann, Prix Nobel de médecine en 2011.2
La mise en évidence de cellules immunitaires au sein des tumeurs a conduit Steven Rosenberg à prélever les lymphocytes T des patients, les activer et les expandre in vitro avec de l’interleukine 2, avant de les réinjecter.3 La démonstration que ces tumor infiltrating lymphocytes (TIL) étaient capables d’entraîner la régression de tumeurs a apporté un élément supplémentaire dans la validation d’une réponse immunitaire anticancéreuse efficace et dans la possibilité de traiter les cancers par l’immunothérapie.
Les interactions entre cellules immunitaires, cellules tumorales et micro-environnement ont alors été théorisées par Robert Schneiber sous la règle des trois « é » : élimination des cellules tumorales par les cellules immunitaires, équilibre (maîtrise de la prolifération des cellules tumorales sans éradication) puis échappement, seule phase visible.4

Activation des lymphocytes T

L’activation et la prolifération des lymphocytes T naïfs nécessitent deux signaux intracellulaires, un premier signal lié à la reconnaissance de l’antigène par le récepteur T spécifique et un second signal dit de costimulation. Dès 1990, Ron Schwartz avait souligné l’importance de ce second signal.5 En effet, l’engagement du premier signal, sans le second, rend la cellule anergique, c’est-à-dire incapable de s’activer et de proliférer, même quand elle est stimulée ultérieurement par les deux signaux.
La...

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