Une maladie à évoquer devant une cardiopathie hypertrophique ou une insuffisance rénale inexpliquée, des AVC précoces ou des douleurs des extrémités, aussi bien chez l’homme que chez la femme.
La maladie de Fabry est liée à des mutations du gène GLA, codant l’α-galactosidase A (αGalA). Comme de nombreuses enzymes lysosomales, elle participe au catabolisme de macromolécules, spécifiquement de glycosphingolipides, constituants essentiels des membranes plasmiques. Un défaut enzymatique entraîne l’accumulation de son substrat, le globotria­osylcéramide (Gb3) et de sa forme dé-acétylée soluble : globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3). L’accumu­lation de Gb3 est lysosomale, intra­cellulaire mais aussi membranaire à l’origine de phénomènes inflammatoires : production de cytokines (tumor necrosis factor alpha [TNF-α], interleukines [IL]-1b, IL-6, IL-18), activation de l’immunité innée (toll-like receptor 4) et fibrose locale. Les tissus cibles sont les tissus riches en Gb3 : le système nerveux périphérique et central, le système cardiovasculaire dans son ensemble et les reins.

Épidémiologie

Au décours de campagnes de dépistage systématique chez des nouveaux nés asymptomatiques, on estime aujourd’hui la prévalence de la maladie à 1/10 000 naissances vivantes avec une surreprésentation du phénotype cardiaque par rapport au phénotype historique avec un ratio de 7:1. Du fait de la méconnaissance de la maladie, seuls 800 patients sont actuellement diagnostiqués en France. L’espérance de vie avec maladie de Fabry était estimée en 2009 à 58 ans chez les hommes et 75 ans chez les femmes, l’atteinte cardiaque étant la principale cause de décès. Cependant, les formes classiques (v. infra) étaient vraisemblablement surreprésentées à l’époque.

Transmission, génétique

Le gène GLA est sur le chromosome X. Un homme porteur d’un X « atteint » est nécessairement malade. L’expression clinique dépend de la mutation dans la séquence d’ADN du gène (plus de 1 000 variants décrits) :
– la structure enzymatique n’est pas modifiée et l’enzyme fonctionnelle : la production d’αGalA est maintenue, il s’agit d’un variant non pathogène : pas de maladie ;
– la mutation affecte une structure clé, voire empêche totalement la production d’enzyme : l’activité résiduelle est nulle (cas de la plupart des délétions, décalages du site de lecture ou de certaines mutations faux-sens) : la maladie est sévère ;
– la mutation entraîne des modifications mineures à l’origine d’une enzyme instable ou moins efficace (mutations faux-sens) : l’activité enzymatique résiduelle est diminuée mais persiste, le...

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