La pandémie liée au SARS-CoV-2 s’accompagne aussi d’avancées thérapeutiques inédites : des vaccins nombreux et efficaces en prévention primaire, des anticorps monoclonaux contre la protéine Spike en prévention secondaire...1 Mais qu’en est-il de la prise en charge curative à la phase aiguë ? 

 

Lorsque les premiers patients atteints de formes graves ont été hospitalisés, ce sont d’abord des thérapeutiques symptomatiques qui ont été utilisées. Mais les recherches se sont rapidement concentrées sur la découverte d’un traitement efficace contre le virus lui-même : un médicament capable de freiner la réaction inflammatoire inappropriée observée dans les formes sévères.

Identifier les patients à risque de forme sévère pour les traiter précocement

15 % des patients sont à risque d’un orage cytokinique. Pouvoir les identifier, c’est pouvoir leur administrer précocement un traitement curatif. 
Si des facteurs de risque de forme grave ont été rapidement identifiés (immunodépression, obésité, âge > 65 ans, pathologies chroniques…), l’on sait désormais par ailleurs que des anomalies génétiques et immunologiques expliquent près de 25 % des formes sévères de Covid-19 : au moins 3 % des formes sévères ont une origine génétique, 10 à 11 % s’expliquent par la présence d’auto-anticorps dirigés contre l’interféron 1.2,3,4

Des études multiples 

Plusieurs essais ont été rapidement mis en place au niveau international :
- Discovery à l’échelle européenne : évaluant initialement les effets du remdesivir, du lopinavir/ritonavir avec ou sans interféron β et de l’hydroxychloroquine, 
- Solidarity coordonnée par l’OMS : évaluant initialement les effets du remdesivir, de l’hydroxychloroquine, du lopinavir et de l’interféron β, 
- Recovery en Grande-Bretagne : évaluant initialement les effets du lopinavir/ritonavir, de la dexaméthasone, du  tocilizumab, du plasma de convalescents, de l’hydroxychloroquine et azithromycine), 
- Together au Canada : évaluant initialement les effets de l’hydroxychloroquine, de la metformine, du lopinavir/ritonavir et de l’ivermectine)…

À ce jour, aucun de ces traitements testés n’a montré d’efficacité clinique significative chez les patients hospitalisés, hormis la dexaméthasone et une meilleure utilisation de l’oxygénothérapie.
Plusieurs bras de ces différents protocoles ont été fermés du fait d’effets indésirables majorés sans gain d’efficacité constatée. Et d’autres médicaments y sont désormais évalués.

Les recommandations actuelles 

L’OMS recommande actuellement 3 traitements curatifs ayant fait la preuve de leur efficacité en phase aigüe pour les formes graves ou critiques : 
- les corticostéroïdes,
- le tocilizumab, anticorps monoclonal antagoniste de l’interleukine 6 (IL-6),
- le sarilumab, anticorps monoclonal antagoniste de l’IL-6 (non validé par le HCSP en France).
Une méta-analyse publiée en août dernier confirme en effet l’efficacité du traitement anti-IL-6, d’autant qu’il est associé à la corticothérapie, en termes de taux de décès, de nécessité de ventilation mécanique et de nombre de sorties d’hospitalisation à J28.5
Il est vrai que le taux de mortalité des patients hospitalisés a diminué entre la première et la deuxième vague, mais ces traitements n’ont ni une efficacité ni une tolérance optimales et la recherche reste active.6

Il y a de l’espoir !

Le plasma convalescent Covid-19 (PCC) a fait l’objet d’un grand nombre d’essais cliniques.7 Les résultats connus actuellement sont négatifs pour les patients hospitalisés.8 Cependant, certains essais randomisés, études cas-contrôle ou de cohortes concluent en faveur d’une efficacité si le PCC est administré précocement dans l’évolution de la maladie et s’il contient un taux élevé d’anticorps anti SARS-CoV-2.9,10
 

Le budésonide accélèrerait la récupération des patients symptomatiques, à haut risque de forme grave, non hospitalisés (HR=1,21).11 Mais cette découverte est à prendre avec prudence car l’essai concluant à ce résultat a été mené « en ouvert » (patient et médecin connaissent le traitement administré) et le délai de récupération était auto-déclaré. 


Les traitements antidépresseurs (IRSS ou non IRSS : fluoxétine, paroxétine, escitalopram, venlafaxine, mirtazapine) diminueraient le risque d’intubation et de décès (HR=0.56 ; 95 % CI, 0,43-0,73). Mais ces résultats émanant d’une étude observationnelle rétrospective mériteraient d’être confirmés par des essais randomisés à grande échelle et en double aveugle.12 L’essai Together montre également une diminution du taux d’hospitalisation de 30 % pour les patients sous fluvoxamine (versus placebo) dans ses résultats préliminaires, mais sur un suivi de seulement 28 jours.

Les recherches continuent…

Trois molécules sont en dernière phase d’essai clinique et à l’étude par l’OMS : l’artésunate (antipaludéen), l’imatinib (inhibiteur de tyrosine kinase) et l’infliximab (anti-TNFα). 

En Israël, des résultats prometteurs auraient été obtenus in vitro avec le flumatinib (inhibiteur de tyrosine kinase) et le darapladib (inhibiteur de la phospholipase A2) visant des protéines virales stables (et donc potentiellement efficaces même en cas de mutation virale). 

Enfin, de nouveaux antiviraux spécifiques du SARS-CoV-2 sont en cours de développement.

Kristell Delarue, La Revue du Praticien

En savoir plus :

Crédit photo : ADOBE STOCK
Figures et tableaux
Références
1. HAS. RONAPREVE (casirivimab-imdevimab) (prophylaxie post-exposition de l’infection à SARS-CoV-2). 6 août 2021.2. Asano T, Boisson B, Onodi F, et al. X-linked recessive TLR7 deficiency in 1% of men under 60 years with life-threatening COVID-19. Science Immunology 2021.3.  Bastard P, Gervais A, Le voyer T, et al.  Autoantibodies neutralizing type I IFNs are present in ~ 4% of uninfected individuals over 70 years and account for ~ 20% of COVID-19 deaths. Science Immunology 2021.4. Zhang Q, Bastard P, Liuy Z, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19.Science 24 septembre 2020.5. Shakar-Hari M, Vale CL, Godolphin PJ, et al. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis. JAMA 2021;326(6):499–518.6. ANSM. Étude sur les facteurs de risques d’hospitalisation et de décès pour Covid 19 lors de la deuxième vague de 2020. 23 juillet 2021.7. Janiaud P, Axfors C, Schmitt AM, et al. Association of Convalescent Plasma Treatment With Clinical Outcomes in Patients With COVID-19: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2021;325(12):1185-95.8. RECOVERY Collaborative Group. Convalescent plasma in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial.The Lancet 2021;397(10289):2049-59.9. Li L, Shang W, Hu Y, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;324(5):460-70.10. Joyner MJ, Carter RE, Senefeld JW, et al. Convalescent Plasma Antibody Levels and the Risk of Death from Covid-19. N Engl J Med 2021;384(11):1015-27. 11. Yu LM, Bafadhel M, Dorward J, et al. Inhaled budesonide for COVID-19 in people at high risk of complications in the community in the UK (PRINCIPLE): a randomised, controlled, open-label, adaptive platform trial.Lancet 2021;298(10303):843-55.12. Hoertel N, Sanchez-Rico M, Vernet R,  et al. Association between antidepressant use and reduced risk of intubation or death in hospitalized patients with COVID-19: results from an observational study. Mol Psychiatry 4 février 2021.