Narcolepsie : un 1er traitement spécifique !

Touchant environ 1 personne sur 3 000 à 5 000 en France, la narcolepsie de type 1 – l’ancienne « narcolepsie avec cataplexie » – est une hypersomnolence d’origine centrale qui se caractérise par des accès de sommeil irrésistibles, des cataplexies (pertes brusques du tonus musculaire en réponse aux émotions) et d’autres symptômes moins spécifiques : difficultés cognitives (brouillard mental, troubles de l’attention), hallucinations hypnagogiques, paralysie du sommeil, mauvaise qualité du sommeil nocturne… À l'origine de cette narcolepsie se trouve une déficience en orexine, causée par la perte sélective des neurones hypothalamiques qui la synthétisent.

Jusqu’à aujourd’hui, son traitement reste purement symptomatique : stimulants contre la somnolence diurne excessive (modafinil, pitolisant, solriamfétol, oxybate de sodium…), oxybate de sodium et IRSNa contre les cataplexies, approches non médicamenteuses pour améliorer l’hygiène de sommeil (programmation de courtes siestes, aménagement du temps de travail…).

Mais la prise en charge pourrait être révolutionnée par l’ovéporexton, une nouvelle molécule qui vient de recevoir en août 2026 l’approbation de la FDA. Cet agoniste sélectif oral du récepteur 2 de l’orexine cible la cause sous-jacente de cette narcolepsie. « Au lieu de compenser les conséquences de la maladie, il cherche à court-circuiter le déficit de signalisation orexinergique », résument des spécialistes français dans un article du Monde du Sommeil. Il est développé par Takeda depuis 2024.

La FDA s’est appuyée sur les résultats positifs de 2 essais de phase 3 randomisés, contrôlés par placebo en double aveugle, First Light et Radiant Light, pour partie menés en France et conçus par l’industriel. L’efficacité et la sécurité de l’ovéporexton ont été évaluées pendant 12 semaines sur 272 participants de 16 - 70 ans (54,2 % de femmes) souffrant de narcolepsie de type 1. Ils ont été randomisés en 3 bras, prenant chacun 2 fois/j pendant 12 semaines ovéporexton 1 mg (N = 61 ; seulement dans First Light), ovéporexton 2 mg (N = 136) ou un placebo (N = 76).

Le critère de jugement principal était le changement de la latence moyenne d’endormissement lors du test de maintien de l’éveil (TME) après douze semaines (> 20 minutes chez des sujets sains). Les critères de jugement secondaires comportaient le changement sur l’échelle de somnolence d’Epworth (ESS ; score de 0 [somnolence normale] à 24 [sévère] ; score normal ≤ 10), la fréquence hebdomadaire des cataplexies et les EI survenus pendant le traitement.

À l’inclusion, les participants avaient en moyenne 31,1 ans, une latence moyenne d’endormissement au TME de 4,8 minutes, un score ESS de 18,1, et subissaient une médiane de 26 accès de cataplexie par semaine. Après douze semaines, en comparaison au placebo, les patients sous ovéporexton 1 mg avaient une latence moyenne d’endormissement améliorée de 15,90 minutes (IC95 % = 12,65 - 19,15 ; p < 0,001), un score ESS abaissé de 8,27 (6,73 - 9,82 ; p < 0,001), et moins d’accès hebdomadaires de cataplexie (incidence rate ratio = 0,28 [0,19 - 0,41] ; p < 0,001). Les résultats étaient encore plus remarquables avec l’ovéporexton 2 mg : latence moyenne d’endormissement augmentée de 19,16 minutes, ESS diminué de 9,71, IRR des accès de cataplexie de 0,32.

Les effets positifs de l’ovéporexton s’étendent aussi aux symptômes cognitifs. Une analyse secondaire d’un essai de phase 2 publié en 2025 montre une amélioration de l’attention et de la rapidité du traitement de l’information et des fonctions exécutives par rapport au placebo après 8 semaines d’ovéporexton (1 à 7 mg/j).

Il n’y a pas eu d’EI graves, mais les EI étaient plus fréquents dans les groupes traités que sous placebo (88 % vs 54 % dans First Light ; 86 % vs 43 % dans Radiant Light). Les EI étaient surtout l’insomnie et la pollakiurie (50 à 60 % des patients traités, selon les études) suivis de l’urgenturie (15 %) et l’hypersalivation (7 %). Six participants ont arrêté leur traitement à cause d’EI.

Ces données ont été accueillies avec grand enthousiasme par les professionnels. Concernant Radiant Light, un article de la SPLF loue « des résultats qui représentent l’une des avancées thérapeutiques les plus importantes de ces dernières années en médecine du sommeil ». Le Monde du sommeil évoque pour les patients « l’espoir concret de retrouver non seulement davantage de temps éveillé, mais aussi une qualité de présence au monde » – tout en rappelant que l’ovéporexton restaure un manquesans permettre la guérison complète, puisqu’il ne recrée pas les neurones à orexine perdus.

Dans la narcolepsie de type 1 chez l’adulte, la FDA recommande un comprimé de 1 mg (ou 2 mg) après le réveil, puis de 1 mg (ou 2 mg) trois à cinq heures plus tard. La dose maximale recommandée est de 4 mg/j.

Il est à éviter en cas d’insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) ou de MRC.

La prise concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, ritonavir, voriconazole…) est contre-indiquée. Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (prépitant, ciclosporine, diltiazem, érythromycine, fluconazole, isavuconazole, vérapamil, pamplemousse…) peuvent augmenter l’exposition à l’ovéporexton ; leur prise doit s’accompagner d’une réduction de dose (0,5 mg, 2 fois/j). Enfin, les inducteurs du CYP3A4 (anticonvulsivants, anti-infectieux, millepertuis…) peuvent en diminuer l’efficacité.

S’il a reçu l’aval des autorités outre-Atlantique, l’ovéporexton n’y est toujours pas commercialisé, dans l’attente d’un accord sur son prix. Un média pharmaceutique évoque une fourchette de 122 000 à 215 000 euros par an et par patient. Son arrivée en Europe n’est pas à l’ordre du jour, Takeda n’ayant pas encore déposé de demande de commercialisation auprès de l’Agence européenne du médicament.