Nouvelles classes thérapeutiques en oncologie médicale

L’oncologie médicale est une discipline en perpétuelle évolution qui a pour rôle de définir les stratégies systémiques pertinentes dans la prise en charge des cancers. Ces traitements systémiques peuvent être administrés aussi bien en phase précoce qu’en situation métastatique, à des fins préventives, curatives ou palliatives. Différentes classes thérapeutiques ont été développées et peuvent actuellement être prescrites en monothérapie ou en association de façon séquentielle ou synchrone, en fonction du niveau de risque des cancers et de leur identité biomoléculaire.

La chimiothérapie cytotoxique est le traitement systémique historique de l’oncologie médicale. Son activité antitumorale repose sur  :

• son action directe ou indirecte sur l’ADN tumoral en bloquant sa réplication et en empêchant sa transcription ;
• ou l’empoisonnement du fuseau mitotique qui inhibe les molécules de tubuline et donc la migration polaire des chromosomes pendant la mitose.

Ces mécanismes concourent à une inhibition de la prolifération tumorale ou à une action proapoptique sur des cellules hautement prolifératives que sont les cellules cancéreuses, sans pour autant les cibler spécifiquement. La chimiothérapie reste un maillon essentiel de l’arsenal thérapeutique.

Les associations (synchrones ou séquentielles) visent à agir sur des cibles différentes pour obtenir un effet additif ou synergique sur des phases différentes du cycle cellulaire. Les chimiothérapies innovantes récemment développées ambitionnent d’améliorer les modalités d’absorption, de diffusion ou de ciblage. Le tableau 1 résume les principales classes de chimiothérapie.

Les anticorps drogue-conjugués (ADC) ont une structure caractéristique  : un anticorps qui reconnaît la cible cellulaire, une chimiothérapie cytotoxique et un «  linker  », lien rattachant chimiothérapie et anticorps. Ce dernier se lie et forme un complexe avec le facteur transmembranaire cible situé à la surface de la cellule cancéreuse. Ce complexe est ensuite absorbé par la cellule, où la drogue est décomposée par un clivage protéolytique, libérant la chimiothérapie, qui provoque ainsi la mort cellulaire.

Un effet «  bystander  » est observé avec la troisième génération des ADC. Ce phénomène repose sur la capacité à obtenir une activité cytotoxique sur des cellules n’exprimant pas la cible de l’anticorps via la diffusion d’un composant cytotoxique libre à partir des cellules tumorales exprimant la cible par diffusion membranaire. Cet effet «  bystander  » contribue de façon importante à l’activité des ADC, particulièrement dans les tumeurs pouvant présenter une hétérogénéité tumorale  ; il peut également être responsable d’une plus grande toxicité nécessitant une prise en charge spécifique. On peut ainsi citer l’exemple du trastuzumab déruxtécan¹ délivrant un inhibiteur de topo-isomérase I sur les cellules tumorales surexprimant l’human epithelial receptor- 2 (HER- 2) ou le sacituzumab govitécan² délivrant un inhibiteur de topo-isomérase I sur les cellules tumorales surexprimant TROP- 2, prescrits dans le cancer du sein.

Ces nouvelles générations d’ADC ont également permis d’augmenter la survie globale de patients atteints de cancers jusqu’à présent démunis d’options thérapeutiques pertinentes. Il en est ainsi, par exemple, du carcinome séreux de haut grade ovarien résistant aux sels de platine surexprimant des récepteurs aux folates alpha avec le mirvétuximab soravtansine ou du cancer du col utérin en échec de chimiothérapie par sels de platine avec le tisotumab védotine ciblant spécifiquement le facteur tissulaire. Certains ADC ont pu dépasser la place hégémonique de la chimiothérapie en première ligne, notamment dans le cancer de la vessie métastatique avec l’enfortumab védotine³ lorsqu’il est associé à une immunothérapie.

L’immunothérapie inclut  :

• l’immunothérapie non spécifique visant à réactiver de façon non spécifique les défenses immunitaires comme les lymphocytes T cytotoxiques  ;
• l’immunothérapie cellulaire  ;
• l’immunothérapie ciblée qui a pour objectif de rompre la tolérance vis-à-vis de la tumeur en se liant spécifiquement à des protéines membranaires impliquées dans la régulation de l’immunité.

Cette dernière classe thérapeutique a profondément bouleversé les algorithmes thérapeutiques en oncologie médicale, notamment avec l’avènement des molécules ciblant la voie programmed cell death protein 1 (PD- 1)/programmed death ligand-1 (PD-L1).

PD- 1 est un récepteur protéique transmembranaire de type I qui, en interagissant avec ses ligands, PD-L1 et PD-L2, déclenche une cascade de signaux en aval et supprime l’activation des cellules T. Les lymphocytes T CD8 + jouant un rôle essentiel dans l’élimination des cellules cancéreuses, leur inhibition nuit à l’éradication du cancer et lui permet d’échapper au système immunitaire. La tolérance immunitaire est favorisée par l’expression de PD-L1 induite par les cytokines dans les tissus et par l’activation de la protéine PD- 1 sur les lymphocytes T. Une fois activée, la voie PD- 1/PD-L1 inhibe la transduction du signal des récepteurs des cellules T (TCR), entravant ainsi l’activité des cellules T. Les inhibiteurs de PD- 1 et de PD-L1 agissent donc en rompant cette tolérance immunitaire.

De multiples voies de restauration de la veille immunitaire antitumorale sont par ailleurs en cours de développement.⁴ 

Ce terme générique désigne l’ensemble des stratégies thérapeutiques s’insérant dans l’ère de la médecine de précision qui vise à antagoniser l’action de cibles participant à la prolifération tumorale. Le démembrement moléculaire tumoral participe à étoffer les ressources en thérapies ciblées qui peuvent être regroupées en plusieurs catégories.

Les kinases régulent l’activité de protéines impliquées dans la prolifération et la survie cellulaire, les processus de migration, d’invasion et l’angiogenèse. Leur activation aberrante conduit à l’expression de gènes de prolifération ou antiapoptotiques.

Il s’agit essentiellement d’anticorps monoclonaux ou de petites molécules à activité cytostatique ou cytolytique pouvant cibler  :

• des antigènes membranaires, aboutissant à l’apoptose de la cellule tumorale ou au recrutement de cellules effectrices du système immunitaire ;
• des récepteurs impliqués dans la prolifération tumorale (inhibiteurs de l’epidermal growth factor receptor, [EGF-R]) ;
• des récepteurs (vascular endothelial growth factor receptor [VEGF-R]) ou facteurs proangiogéniques (VEGF) responsables de la néovascularisation tumorale  ; ainsi, le bévacizumab,^5,6 anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF, est utilisé en association avec la chimiothérapie ou seul, en guise de traitement de maintenance dans plusieurs cancers.

Les inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4/6 sont un exemple de thérapie ciblée par protéines cellulaires. Leur action synergique avec l’hormonothérapie confère des bénéfices significatifs en survie globale dans le cas des cancers du sein⁷ surexprimant les récepteurs œstrogéniques en situation métastatique et une réduction significative du risque de rechute en situation adjuvante pour les cancers à haut risque de rechute.⁸ En effet, la transition de chaque phase du cycle cellulaire est contrôlée par l’action des CDK qui sont elles-mêmes activées par leurs cyclines partenaires. Les protéines CDK sont activées par leur liaison aux cyclines et inactivées par leur liaison aux cyclin-dependent kinase inhibitors (CKI) comme les inhibiteurs de CDK 4/6. Le tableau 2 synthétise les principales études évaluant les inhibiteurs de CDK 4/6 et l’hormono­thérapie en première ligne métastatique dans le cancer du sein.

L’hormonothérapie est une forme de thérapie ciblée ayant pour objectif de diminuer les hormones circulantes à l’échelle centrale ou périphérique ou de limiter leur fixation sur leurs récepteurs dédiés. Les hormonothérapies historiques regroupent  :

• les inhibiteurs de l’aromatase, qui inhibent la conversion des androgènes en œstrogènes  ;
• les agonistes de la LH-RH⁹ qui, par rétrocontrôle négatif sur la boucle hypothalomo-hypophysaire-glandes périphériques, conduisent à un blocage de la production d’œstrogène ou de testostérone  ;
• les selective estrogen degrader modulators (SERM) comme le tamoxifène¹⁰ et les selective estrogen receptor degraders (SERD) comme le fulvestrant qui inhibent/modulent les récepteurs aux œstrogènes et donc la fixation des œstrogènes sur ceux-ci  ;
• les antiandrogènes.¹¹

Des hormonothérapies de nouvelle génération, aptes à contrer les mécanismes de résistances primaires ou secondaires, émergent. Ainsi, les SERD¹² oraux, caractérisés par une meilleure biodisponibilité et une activité significative en cas de mutations ESR, mécanisme majeur de résistance à l’hormonothérapie par antiaromatase dans le cancer du sein, connaissent un développement dans de multiples indications et font même l’objet d’une approbation par les autorités de santé américaines (Food Drug Administration [FDA]) en deuxième ligne métastatique.

Le principe des cellules CAR-T (chimeric antigen receptors-T)¹³ repose sur une approche actuellement utilisée en hématologie qui fait également l’objet d’essais thérapeutiques en tumeurs solides. Elle consiste à prélever les lymphocytes T d’un patient pour les modifier génétiquement et les lui réinjecter. Avant l’injection, le patient reçoit une chimiothérapie immunosuppressive. Une fois dans l’organisme, les cellules CAR-T reconnaissent et ciblent les cellules tumorales de manière spécifique grâce au récepteur CAR, puis s’activent contre elles et les éliminent. Le déploiement de cette stratégie thérapeutique fait partie des axes en cours de développement en oncologie médicale.

Il existe actuellement un étoffement de l’arsenal thérapeutique oncologique, essentiellement guidé par une médecine de précision permise par une connaissance accrue de la biologie tumorale. Au-delà de l’association synchrone ou séquentielle de ces classes thérapeutiques aux différents stades des cancers permettant l’augmentation de la survie et la réduction du risque de rechute, les enjeux de l’oncologie moderne reposent sur le développement d’outils visant à améliorer la qualité de vie des patients en limitant la toxicité des thérapies et leurs séquelles. Les stratégies de codéveloppement de soins de support accompagnant ces traitements innovants sont donc déterminantes. La construction de parcours de soins spécifiques fait aujourd’hui partie intégrante des outils concourant à l’innovation thérapeutique.