Face à la pénurie persistante d’organes, la xénogreffe (transplantation d’organes entre donneur et receveur d’espèces différentes) connaît un regain d’intérêt grâce aux profondes avancées dans les modifications du génome porcin et l’utilisation de techniques d’immunosuppression innovantes.Une différence principale entre les porcs et les humains est liée aux xénoantigènes (xénoAg) qui, à la faveur des mutations génétiques liées à l’évolution des espèces, ont été perdus chez les humains et sont responsables de rejets « hyperaigus ». Le principal xénoAg identifié est le α- 1,3 -galactose (Gal), dont on sait maintenant invalider l’expression (porcs « Gal KO » knock-out).Malgré ces progrès, d’autres xénoAg se sont révélés induire une réponse immune. Deux autres xénoAg majeurs ont été identifiés, menant également à leur invalidation, générant des animaux triple KO. Il s’est ensuite révélé que d’autres systèmes biologiques, en particulier liés à la coagulation, interviennent également.Les modèles porcins actuels cumulent plusieurs modifications génétiques : suppression de gènes immunogènes et introduction de gènes humains codant pour des protéines régulant l’immunité, la coagulation et la réponse inflammatoire, qui « rendent le porc un peu moins porcin ».Les greffes expérimentales sur primates montrent aussi des succès croissants, avec des xénogreffes cardiaques fonctionnant plus de trois ans.Pour le rein, dont les survies ont été longtemps moins bonnes que pour le coeur, des essais cliniques chez l’humain ont débuté récemment, essentiellement aux États-Unis et à un moindre niveau en Chine. En 2023, une greffe rénale porcine a fonctionné soixante et un jours chez un patient en état de mort cérébrale. En avril 2024, une greffe rénale a été réalisée avec succès chez une patiente vivante, sans rejet à douze jours post-transplantation. Les résultats sont prometteurs : absence de rejet hyperaigu, fonction rénale assurée et tolérance aux traitements immunosuppresseurs. Cependant, des rejets tardifs ou des complications techniques persistent, les doses d’immunosuppresseurs ne sont pas compatibles avec un traitement prolongé, le recul reste limité, et d’autres obstacles peuvent surgir. Des enjeux sécuritaires et éthiques demeurent : risque de transmission de virus porcins, acceptabilité sociale, statut des animaux génétiquement modifiés.L’amélioration passera par la création de greffons multitransgéniques (actuellement jusqu’à 60 gènes), l’identification de bons receveurs par des cross matchs, l’amélioration des techniques d’immunosuppression, l’immunomonitorage multimodal, l’invalidation des séquences des rétrovirus endogènes porcins.
Gilles Blancho, service de néphrologie et immunologie clinique, CHU de Nantes, France
29 avril 2025