Perspectives ouvertes par la compréhension physiopathologique des troubles psychiatriques

Les troubles psychiatriques sont extrêmement fréquents et constituent un problème majeur de santé publique. Leurs classifications (DSM- 5 et CIM- 11) demeurent actuellement fondées sur des critères sémiologiques sans réelle validité biologique des différentes catégories diagnostiques proposées. Cependant, l’application des neurosciences dans ses différentes composantes (neuro-­imagerie, neurophysiologie, neurobiologie) au champ de la psychiatrie et de la santé mentale a renouvelé les conceptions physiopathologiques. 

Certaines avancées physiopathologiques permettent ainsi d’améliorer le diagnostic et la prise en charge des principaux troubles psychiatriques.

L’imagerie cérébrale s’appuie sur différentes méthodes plus ou moins invasives qui fournissent des informations complémentaires en matière de résolution spatiale et temporelle. Les données de l’imagerie cérébrale par résonance magnétique (IRM) et les méthodes utilisant des radioligands (tomographie par émission de positons [TEP-scan], scintigraphie cérébrale à l’ioflupane [DaTScan]) sont les plus utilisées. L’IRM structurale renseigne sur la morphologie et la structure du cerveau, et la neuro-imagerie fonctionnelle permet de mesurer l’activité cérébrale au repos ou lors d’une activité cognitive ou émotionnelle spontanée ou contrôlée.

Dans la pratique clinique, l’imagerie structurale permet actuellement d’éliminer une organicité des trou-bles psychiatriques. Cependant, les liens entre un type de lésion cérébrale, sa localisation et le tableau psychiatrique présenté par le patient restent imprécis.¹ Les demandes d’IRM doivent donc être argumentées pour améliorer le rendement de cet examen (encadré).² L’IRM cérébrale de routine ne permet pas actuellement de poser un diagnostic positif de troubles psychiatriques. 

Les recherches menées en neuro-imagerie ont cependant permis d’améliorer les connaissances sur le rôle des structures cérébrales dans la production des symptômes et/ou dans la définition et la sélection des traitements.

L’IRM structurale détecte des anomalies de trophicité présentes dans la plupart des pathologies psychiatriques. S’agissant des troubles schizophréniques, une diminution du volume de la substance grise dans les régions frontales antéromédiales, cingulaires et insulaires a été observée chez les patients lors d’un premier épisode psychotique, comparés à des volontaires sains.³ De plus, de nombreuses études retrouvent une diminution du volume des amygdales bilatérales chez les patients schizophrènes, même aux premiers stades de la maladie.

Des anomalies structurales s’observent également dans les troubles du spectre de l’autisme (TSA), avec une augmentation de la taille de l’hippocampe, des amygdales, du cervelet et une croissance anormale précoce du cortex frontal.⁴

Dans les troubles de l’humeur, en particulier la dépression, des réductions de volume peuvent être mises en évidence dans les régions préfrontales et limbiques.

L’ensemble de ces modifications n’est pas forcément visible par le neuroradiologue mais est détecté par des traitements statistiques des images en comparaison à des populations contrôles indemnes de troubles psychiatriques.

Une atteinte fait l’objet d’une attention particulière dans la dépression : la réduction du volume de l’hippocampe, structure cérébrale localisée à la face temporale interne du cerveau qui joue un rôle essentiel dans la mémoire, la navigation spatiale mais aussi dans la régulation émotionnelle et la réponse au stress. Le volume de l’hippocampe est ainsi réduit de 8 à 20 % dans la dépression. Deux types de facteurs contribuent à cette atrophie : génétiques (en lien par exemple avec des gènes codant pour des facteurs trophiques neuronaux comme le BDNF) et environnementaux, com-me l’exposition à des événements traumatogènes (abus physiques, émotionnels ou sexuels dans l’enfance). Un point remarquable et constant dans la littérature est le lien entre la durée de la dépression et l’ampleur de l’atrophie de l’hippocampe : plus la dépression dure longtemps et plus l’hippocampe diminue de volume. Des études longitudinales ont démontré qu’il s’agit d’une influence de la durée de la dépression sur l’atrophie hippocampique et non l’inverse. Autrement dit, la dépression, par sa persistance, aurait des effets neuro-toxiques sur le cerveau et en particulier sur les structures hippocampiques. 

Trois types d’examen entrent dans ce champ : IRM fonctionnelle, tomographie par émission monophotonique et tomographie par émission de positons.

L’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) étudie les zones du cerveau s’activant lors d’un processus mental (tâche mnésique, perceptive, reconnaissance des émotions) qui peut être contrôlé expérimentalement. 

Elle se fonde sur l’étude des variations de la consommation d’oxygène des différentes régions cérébrales en mesurant dans le temps les variations de concentration du rapport désoxyhémoglobine/oxyhémoglobine (analyse du signal blood-oxygen-level dependent [BOLD]). 

L’IRMf chez les sujets normaux souligne l’importance d’une approche en réseaux fonctionnels pour la compréhension du fonctionnement cérébral. De nombreux réseaux ont été décrits, parmi lesquels trois jouent un rôle physiopathologique majeur dans les troubles psychiatriques : 

• le réseau de contrôle exécutif et cognitif, qui comprend en outre le cortex préfrontal dorsolatéral et le cortex pariétal ;
• le réseau du mode par défaut (DMN), qui associe les structures médianes du cortex préfrontal, le précunéus, le cortex cingulaire postérieur et l’hippocampe ; il s’agit du réseau neuronal qui s’active au repos, c’est-à-dire en l’absence d’activité cognitive dirigée vers un but ;
• le réseau de saillance, qui regroupe le cortex cingulaire antérieur dorsal et l’insula antérieure.

Ces trois réseaux sont reliés et synchronisés avec, par exemple, une anticorrélation (corrélation négative) entre le réseau exécutif et le DMN : plus le réseau exécutif est activé, plus le DMN est désactivé, ce qui permet une distribution des ressources attentionnelles vers le monde externe aux dépens du monde interne. Le réseau de saillance coordonne cette interrelation et définit les priorités de traitement au sens cognitif du terme. La coopération de ces trois réseaux serait perturbée dans la dépression, expliquant la focalisation excessive sur soi et la rumination des patients déprimés. De même dans les TSA, des difficultés à désactiver le DMN ont été décrites, suggérant un lien avec les difficultés de communication de ces patients et leurs perspectives égocentriques.⁵ Dans les troubles schizophréniques, l’activité du DMN est associée aux hallucinations.⁶ Enfin, l’instabilité de coopération entre le DMN et le réseau exécutif contribue aux problèmes attentionnels du trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH).⁷

La méditation et l’hypnose sont susceptibles de modifier la dynamique d’interaction entre ces trois réseaux et de réintroduire une flexibilité dans un système rigidifié par la pathologie.

La tomographie par émission monophotonique (TEMP ou SPECT) et la TEP-scan sont des techniques de scintigraphie qui reposent sur l’injection de radiotraceurs. Ces derniers permettent de cartographier l’activité de certains neurotransmetteurs (pré- et/ou post-synaptique) et neurorécepteurs, le débit sanguin et le métabolisme cérébral.

La TEMP est déjà utilisée en pratique courante sous la forme de DaTScan qui permet, grâce à son radiotraceur, l’ioflupane, de fixer les transporteurs présynaptiques de la dopamine et donc de mesurer l’activité dopaminergique au niveau striatal. Le DaTScan est utilisé pour le diagnostic de la maladie de Parkinson et de la maladie à corps de Lewy et permet un diagnostic différentiel avec les dépressions du sujet âgé. La TEMP étudiant la perfusion cérébrale, elle peut également diagnostiquer des pathologies neuropsychiatriques telles que les démences ou les pathologies cérébrales inflammatoires, toxiques ou traumatiques. 

Dans le cadre de la schizophrénie, les radiotraceurs disponibles permettent aujourd’hui d’étudier les systèmes dopaminergiques, GABA-ergiques ou glutamatergiques. Ces études ont permis d’observer des zones du cerveau où l’activité de ces neurotransmetteurs est corrélée à la présence de certains symptômes (positif/négatif) ou à une réponse aux traitements.  Ainsi, l’augmentation de la capacité de fixation de récepteur à la dopamine au niveau frontal a été reliée à la diminution des symptômes positifs de la schizophrénie lors du traitement par neuroleptiques.

La neuro-imagerie permet d’évaluer la réponse au traitement et comprend des techniques thérapeutiques telles que la neuromodulation et la stimulation cérébrale profonde.

La neuro-imagerie peut être utilisée comme biomarqueur de la réponse au traitement et de la récidive dans la dépression, pathologie dans laquelle l’hippocampe est la région la plus fréquemment impliquée.⁸ La méta-analyse de C. H. Y. Fu⁸ montre que la décroissance du volume de l’hippocampe droit est corrélée à une mauvaise réponse au traitement. L’atrophie hippocampique décrite dans la dépression est réversible sous traitements antidépresseurs, qu’ils soient pharmacologiques ou autres. Le rôle favorable de l’électroconvulsivothérapie (ECT) sur la neurogenèse hippocampique est notamment à souligner.

Les techniques de neuromodulation invasives ou non invasives (stimulation magnétique transcrânienne répétitive [rTMS], ECT, stimulation transcrânienne à courant direct [tDCS], stimulation cérébrale profonde) sont en plein développement et définissent ce que certains appellent la psychiatrie interventionnelle (lire « Méthodes de stimulation cérébrale en psychiatrie » dans La Revue du Praticien de novembre 2025, p. 1015 - 9). Elles font partie des traitements physiques en psychiatrie et visent à moduler des régions cérébrales ou des réseaux cérébraux impliqués dans la physiopathologie des troubles. Elles s’appuient beaucoup, mais non exclusivement, sur les travaux de neuro-imagerie fonctionnelle et structurale. 

La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) est une technique non invasive qui vise à modifier l’excitabilité corticale grâce à l’utilisation d’un champ magnétique généré par une bobine. Cette technique nécessite le repérage de la région cérébrale cible, sur le scalp du sujet. Le guidage par l’imagerie – dont l’utilisation de l’IRM dans des stratégies de neuronavigation – a donc un intérêt important pour déterminer la localisation exacte de la cible. L’IRM cérébrale permet ainsi d’individualiser les données de paramétrage du dispositif de neuromodulation, en fonction de l’imagerie de chacun des patients.

Le cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL) serait une cible privilégiée dans les troubles dépressifs, l’enjeu étant de rétablir une activité normale dans cette zone souvent hypo-active chez les personnes déprimées. Plus récemment, une autre zone, le cortex préfrontal ventrolatéral gauche (VLPFC), s’est avérée être impliquée dans la régulation de l’humeur, et la cibler pourrait avoir des effets bénéfiques directs sur le cortex cingulaire antérieur.

La rTMS a une indication dans le traitement d’attaque de la dépression résistante en potentialisation des effets insuffisants des traitements pharmacologiques. Le traitement par rTMS lors de la phase de consolidation (prévention des rechutes dépressives) ou lors de la phase de maintenance (prévention des récidives) par des séances régulières reste à préciser.

La jonction temporopariétale serait une cible dans le traitement des hallucinations auditives chez les patients schizophrènes.

Progressivement, une extension des indications de la rTMS avec neuronavigation a été proposée dans la prise en charge d’autres pathologies psychiatriques telles que les trou-bles obsessionnels compulsifs (TOC), les troubles addictifs, les troubles du comportement alimentaire. Ainsi, le cortex préfrontal orbitofrontal mais également le cortex préfrontal dorsolatéral seraient ciblés dans les TOC tandis que le cortex préfrontal dorsolatéral gauche serait sollicité dans l’anorexie.

Au-delà de la définition de la cible (où stimuler ?), les paramètres de la stimulation (fréquence, nombre de trains de stimulation, intensité par rapport au seuil moteur ; comment stimuler ?), le contrôle de l’état émotionnel et cognitif du sujet au moment de la stimulation (quand stimuler ?) restent à définir dans la dépression en particulier et dans les autres pathologies en général. 

Il faut enfin préciser que la Haute Autorité de santé a rendu, en juillet 2022, un avis défavorable au remboursement de la rTMS dans la dépression résistante malgré un niveau de preuve de l’efficacité de cette technique soulignée par de nombreuses sociétés savantes.⁹   

La stimulation cérébrale profonde (SCP) correspond à l’implantation d’électrodes de stimulation dans des régions cérébrales précises, lors d’un geste neurochirurgical. Elle a été développée initialement dans les pathologies neurologiques (maladie de Parkinson, dystonie, tremblement essentiel). Ses indications se sont étendues dans les années 2000 dans des pathologies psychiatriques sévères et réfractaires aux thérapeutiques habituelles. Elle signe le retour de la psychochirurgie fonctionnelle et non lésionnelle. Deux grandes indications ont été validées : les TOC et la dépression.   

Dans les TOC, la SCP est indiquée pour les cas réfractaires qui ne répondent pas aux traitements médicamenteux et psychothérapeutiques. Les cibles explorées sont : le ventral caudate/ventral striatum (VC/VS) et le nucleus accumbens pour son rôle dans la modulation des comportements liés à la récompense et à la motivation. Le noyau sous-thalamique, cible de la maladie de Parkinson, est également utile pour soigner les TOC. 

Dans la dépression résistante, les cibles utilisées sont l’aire subgénuale du cortex cingulaire antérieur et le nucleus accumbens (impact notamment sur l’anhédonie). Les travaux de l’équipe de H. S. Mayberg ont souligné la contribution majeure de la partie la plus ventrale du cortex cingulaire antérieur.¹⁰ Cette région dont la fonction était alors inconnue a fait l’objet depuis de travaux fondamentaux sur des modèles animaux, démontrant son implication dans la régulation des émotions négatives, la rumination et la douleur sociale. Ainsi, l’étude du pathologique a renforcé les connaissances sur le fonctionnement normal. 

Dans le trouble de l’usage de l’alcool, la stimulation cérébrale profonde pourrait réduire le craving. Le nucleus accumbens, structure centrale du circuit cérébral de la récompense, serait à l’origine de cet effet. 

Dans l’anorexie, il existerait également des cibles telles que le striatum ventral et le nucleus accumbens.

L’IRM sensible au signal de la neuromélanine, l’IRM à haut champ et l’utilisation de l’intelligence artificielle sont les trois champs de la neuro-imagerie du futur proche. 

Des séquences d’IRM sensibles au signal de la neuromélanine (NM-IMR) en pondération T1 ont vu le jour. Elles permettent une mesure indirecte non invasive de la fonction dopaminergique.^11,12 Elles semblent tout particulièrement indiquées pour l’étude de la schizophrénie, dans laquelle un dysfonctionnement dopaminergique est connu pour être à l’origine des troubles.

Il existe actuellement des IRM cliniques à haut champ 3 T, 7 T et 11,7 T qui permettent d’obtenir des données de neuro-imagerie à très haute résolution. Ces IRM sont à la disposition des chercheurs de NeuroSpin au Commissariat à l’énergie atomique, de Saclay, à l’Institut du cerveau (Paris) et au CHU de Poitiers. Les maladies psychiatriques comme le trouble bipolaire, la schizophrénie et l’autisme peuvent être plus finement étudiées grâce à ce type d’imagerie. L’équipe de Josselin Houenou étudie le traitement par lithium chez les patients bipolaires grâce à l’IRM 7 T. Les objectifs sont de mieux comprendre le mode d’action des sels de lithium et de détecter les patients sensibles à ce traitement.

Du fait des avancées dans le domaine de la technologie et en neuro-imagerie, il existe actuellement des projets de recherche centrés sur le développement et l’utilisation de l’intelligence artificielle (IA). Ainsi, un ordinateur pourrait devenir capable de distinguer, à partir d’examens d’imagerie cérébrale, les sujets sains des sujets malades par un processus comparatif ; il s’agit du concept de « machine learning » ou méthode d’apprentissage automatique. 

Selon l’article d’Ali Amad et al., les « support vector machines » (SVM) sont l’une des méthodes d’apprentissage automatique qui ont permis une classification efficace pour de nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques en comparant les examens de neuro-imagerie de sujets sains et malades.¹ Ces techniques ont une efficacité comprise entre 68 % et 86 % pour la reconnaissance de personnes souffrant de dépression, de 79 % dans le dépistage du trouble bipolaire et de 92 % pour la schizophrénie.

Les SVM pourraient aussi offrir une prédiction individualisée du risque de développement d’une maladie psychiatrique à partir de l’imagerie cérébrale structurale. Ainsi, certaines études ont montré un intérêt dans la prédiction évolutive de la schizophrénie, notamment en différenciant les formes moins sévères des formes évolutives les plus handicapantes de la maladie.

Les anomalies des systèmes dopaminergique, sérotoninergique et glutamatergique sont au cœur des troubles psychiatriques.

La dopamine est particulièrement impliquée dans la schizophrénie et les troubles addictifs, tandis que la sérotonine joue un rôle central dans la régulation de l’humeur et des troubles anxieux.

L’hypothèse dopaminergique plaide pour un niveau élevé de dopamine dans le cerveau au cours de la schizophrénie, comme en témoigne l’imagerie cérébrale. Cet excès de dopamine pourrait être dû soit à une augmentation de la production de ce neurotransmetteur, soit à un neurotransmetteur défectueux. Les patients possèderaient davantage de récepteurs de dopamine que la moyenne et ces derniers seraient plus sensibles aux neurotransmetteurs par rapport à ceux d’autres individus. La sérotonine peut également avoir un impact sur le fonctionnement cognitif. Des niveaux élevés de sérotonine et de dopamine seraient à l’origine des symptômes positifs de la schizophrénie, comme les hallucinations auditives, tandis qu’un faible niveau de ces neuro-transmetteurs serait associé aux symptômes négatifs.

Plus récemment, le glutamate a été identifié comme un acteur clé dans les troubles de l’humeur, notamment la dépression. Le glutamate a une action au niveau cérébral. Cinq circuits glutamatergiques principaux ont été répertoriés : il existe des projections du cortex vers le tronc cérébral, des voies cortico-striées, des voies thalamo-corticales et cortico-thalamiques ainsi que des voies cortico-corticales. Chez les patients déprimés, une destruction de la glie aurait pour conséquence une augmentation de la concentration en glutamate synaptique, qui se fixerait sur les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) et les récepteurs AMPA (acide α-amino- 3 -hydroxy- 5 -méthyl- 4 -isoxazole propionique) post-synaptiques. La fixation sur les récepteurs NMDA entraîne une cascade intracellulaire avec une diminution de la concentration intra-cellulaire de BDNF (brain-derived neurotrophic factor).

La dépression du post-partum est une pathologie très fréquente qui affecte près de 20 % des femmes. La mortalité par suicide est la première cause de mortalité en post-partum. Les travaux de recherche sur la physiopathologie des dépressions du post-partum soulignent, au-delà des facteurs communs à l’ensemble des dépressions, des facteurs spécifiques liés au système GABAergique et aux hormones sexuelles. Ces études soulignent l’importance des neurostéroïdes – stéroïdes dérivés du cholestérol et qui peuvent être synthétisés directement dans le cerveau ou en périphérie – dans la modulation de l’axe du stress et du système GABAergique. En particulier, l’alloprégnanolone est un modulateur allostérique positif des récepteurs GABAa. Son taux augmente tout au long de la grossesse, pour s’effondrer au décours de l’accouchement. La sensibilité accrue de sujets vulnérables à ces fluctuations de concentration de l’alloprégnanolone et son impact sur le systéme GABAergique favoriseraient l’émergence de symptômes dépressifs et de 

dépression. Ces travaux ont permis le développement de nouvelles thérapeutiques à partir de dérivés de l’alloprégnanolone, comme la brexanolone ou le zuranolone qui ont obtenu aux États-unis l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) dans le traitement de la dépression du post-partum. Ces traitements ne sont pas disponibles en France. 

Par ailleurs, des niveaux accrus de cytokines pro-inflammatoires (IL- 6, TNF-α) sont observés chez les patients atteints de dépression et de schizophrénie. L’élévation de ces marqueurs de l’inflammation (incluant la protéine C réactive [CRP] ultrasensible) soutient l’hypothèse inflammatoire très étudiée en psychiatrie. Selon cette hypothèse, les pathologies psychiatriques seraient associées à une micro-inflammation chronique. Cette micro-inflammation détournerait les voies métaboliques de la sérotonine pour la production de molécules potentiellement toxiques au niveau glutamatergique comme les dérivés kynuréniques. Ces processus inflammatoires chroniques peuvent ainsi contribuer à la dysrégulation des neurotransmetteurs et être associés ou à l’origine de comorbidités somatiques telles que les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2. Les affections psychiatriques sont ainsi des troubles globaux qui ne se limitent pas au cerveau mais peuvent concerner l’ensemble de l’organisme.

Le stress oxydatif, caractérisé par une production excessive de radicaux libres, entraîne des dommages neuronaux et est associé à des troubles neuropsychiatriques et métaboliques. Cette hypothèse est actuellement très étudiée dans la schizophrénie, et des traitements antioxydants (comme la N-acétyl-cystéine [NAC]) sont à l’essai dans cette affection. 

Les maladies psychiatriques sont sous-tendues par des mécanismes neurobiologiques, dont des facteurs génétiques. La recherche de facteurs de vulnérabilité génétique fait l’objet de nombreuses études dont plusieurs peuvent être rapportées. 

L’équipe de Vassily Trubetskoy¹³ s’est intéressée à la génétique de la schizophrénie, qui a une héritabilité de 60 à 80 % : 287 régions du génome associées à cette maladie ont été identifiées, impliquant 120 gènes. Les chercheurs se sont ainsi intéressés au gène d’une sub-unité du récepteur du glutamate (GRIN2A) mais aussi au facteur de transcription SP4, impliqué dans la croissance cellulaire, la migration et l’inflammation.

La dépression est sous-tendue par des facteurs de vulnérabilité génétique, comme en témoignent les études de jumeaux, avec une concordance de 40 à 50 % et un risque trois fois plus élevé chez les parents du premier degré. Récemment, l’équipe de Karoline Kuchenbaecker a identifié 205 gènes et 50 nouveaux loci génétiques liés à la dépression.¹⁴ La particularité de cette étude est qu’elle s’adressait à des patients d’origine extra-européenne. De plus, leur travail a renforcé les hypothèses concernant certains gènes tels que NDUFAF3. La protéine codant pour ce gène a été identifiée comme pouvant jouer un rôle au niveau de l’instabilité de l’humeur. Elle est ciblée par la metformine, ce qui ouvre des pistes pour des recherches complémentaires concernant l’influence que pourrait avoir cette molécule dans la dépression. 

Enfin, des modifications épigénétiques, influencées par l’environnement (stress, alimentation, exposition aux toxines), peuvent moduler l’expression des gènes impliqués dans les maladies psychiatriques et somatiques, favorisant l’apparition de comorbidités comme l’obésité et les maladies inflammatoires chroniques.

Plusieurs études ont montré que jusqu’à 42 % de la variation de la réponse aux antidépresseurs serait à relier à des facteurs génétiques. D’après Shahzad Ghanbarian et al., les tests pharmacogénomiques pourraient permettre une diminution de 37 % des patients présentant une dépression résistante au traitement avec un moindre recours à l’électroconvulsivothérapie, et une augmentation de 15 % du temps sans symptômes de dépression.¹⁵ 

Il existe un test génomique pour la dépression fondé sur l’analyse du gène ABCB1 codant pour une glycoprotéine impliquée dans la barrière hémato-encéphalique. Cette barrière serait plus ou moins perméable aux médicaments. L’analyse du gène ABCB1 permet de savoir si le patient est porteur du variant 1 ou 2 pour adapter les traitements antidépresseurs.

Il existe également un test génomique pour le diagnostic de trouble bipolaire, myEDIT-B, qui pourrait favoriser un diagnostic précoce de bipolarité et réduire son retard (de huit à dix ans actuellement). Le test consiste en une technologie de séquençage de l’ARN couplé à l’intelligence artificielle qui permettrait de distinguer les patients dépressifs unipolaires des patients bipolaires. Ce test relativement onéreux n’est pas pris en charge par l’Assurance maladie. La validité, la sensibilité et la spécificité de ce test font encore l’objet d’investigations.  

Trois molécules de la famille des psychédéliques sont utilisées ou à l’étude dans diverses indications en psychiatrie (lire « Place des psychédéliques en psychiatrie  : véritable révolution thérapeutique ou effet de mode  ? » dans La Revue du Praticien d’octobre 2025, p. 903 - 6).

La psilocybine, extraite de certaines espèces de champignons hallucinogènes, a été étudiée dans le traitement de la dépression résistante. Son ingestion entraîne une hausse de la dopamine, neurotransmetteur intervenant sur la régulation de l’humeur, et également une meilleure communication entre les différentes régions cérébrales impliquées dans la thymorégulation via les récepteurs 5 -HT2A. Guy M. Goodwin et al. ont montré l’efficacité de la psilocybine à la dose de 25 mg dans le traitement de la dépression résistante.¹⁶ Une étude menée par Alan K. Davis a montré l’efficacité thérapeutique de la psilocybine dans la dépression en association à une psychothérapie assistée.¹⁷Son utilisation reste encore du domaine de la recherche.

La kétamine est à l’origine un anesthésique de courte durée d’action. Elle a pour mécanisme d’action le blocage de récepteurs NMDA mais interagit également avec d’autres récepteurs neuronaux tels que les récepteurs GABA, la dopamine, la sérotonine, les opiacés et les cholinergiques. Actuellement, elle est utilisée dans le traitement de la dépression résistante et dans la crise suicidaire à la dose de 0,5 mg/kg administrée par voie intraveineuse en quarante minutes. 

L’énantiomère S de la kétamine, ou eskétamine, qui s’administre par voie intranasale, a l’indication pour le traitement des épisodes dépressifs caractérisés résistants de niveau 2 en association à un traitement antidépresseur classique. Depuis 2020, ce traitement est préconisé pour traiter les symptômes dépressifs constituant une urgence psychiatrique, notamment en cas de crise suicidaire, mais cette indication n’est pas officiellement reconnue par les autorités de santé.

La phénéthylamine 3,4 -méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) entraîne l’inhibition de la recapture et le relargage de monoamines dans le cerveau (en induisant un changement de la conformation des transporteurs présynaptiques). Un essai clinique de phase III mené par Jennifer M. Mitchell a montré l’efficacité de la MDMA dans le traitement du syndrome de stress post-traumatique en association avec une psychothérapie assistée.¹⁸

Dans le traitement de l’insomnie, une nouvelle classe de médicaments est disponible depuis peu. Son premier représentant, le daridorexant, a un mécanisme d’action différent de celui des benzodiazépines et médicaments « en Z » : il s’agit d’un double antagoniste des récepteurs de l’orexine (OX1R et OX2R : neurotransmetteurs éveillants). L’orexine est un neuropeptide impliqué dans la régulation des rythmes veille-sommeil, produite pendant l’éveil et peu dans le sommeil paradoxal. En bloquant son action, le daridorexant aiderait donc les patients à retrouver plus vite le sommeil et à dormir plus longtemps. 

Il a l’avantage de ne pas induire de dépendance ni de phénomènes de tolérance ou de syndrome de sevrage. Ce médicament a obtenu une autorisation de mise sur le marché en 2024 dans l’indication, chez l’adulte, d’insomnie persistante depuis au moins trois mois entraînant des répercussions sur le fonctionnement diurne du patient.

Grâce à l’avancée des connaissances dans le domaine de la physiopathologie, de nombreux progrès ont été réalisés. De nouvelles pistes sont proposées dans la dépression, l’insomnie, la dépression du post-partum, ce qui contribue au renouvellement et à l’enrichissement de l’arsenal thérapeutique en psychiatrie.

Ces nouvelles approches ne remettent toutefois pas en cause les thérapies antérieures. Elles viennent au contraire enrichir et nourrir un dialogue fécond entre les sciences «  dures  » et les sciences humaines et sociales.

L’exemple des psychothérapies associées aux psychédéliques est paradigmatique de cette approche intégrée des prises en charge en psychiatrie. Le développement de l’intelligence artificielle bouleversera encore ces évolutions dans les années futures. Tout ceci souligne l’intérêt et la richesse des perspectives bio-psycho-sociales en psychiatrie et le dynamisme de cette spécialité médicale.