La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) concerne en France une naissance sur 2 500. Elle représente ainsi la plus fréquente des maladies neuromusculaires héréditaires. Sa présentation clinique est très variable, pouvant associer une faiblesse musculaire progressive touchant en priorité les extrémités des membres, une atrophie musculaire pouvant entraîner une déformation des pieds et des mains, une perte de la sensibilité et une scoliose légère à modérée avec une évolution très variable de ces symptômes. Le diagnostic de la CMT repose sur les données cliniques, les antécédents familiaux du patient (mais 10 à 20 % des cas relèvent de mutations sporadiques) et sur l’électromyogramme qui évalue la vitesse de conduction nerveuse (VCN) permettant de déterminer si l’atteinte est axonale ou démyélinisante avec une VCN inférieure à 35 m/s. Enfin, les tests génétiques permettent d’identifier des mutations spécifiques des gènes associés à la CMT.Cette affection présente une hétérogénéité génétique, qui a été mise en évidence au cours des trois dernières décennies puisque plus de 90 gènes sont impliqués dans la maladie.Ces découvertes ont abouti à une classification des différents types de CMT selon l’altération de la vitesse de conduction nerveuse et les gènes mutés. Ce travail s’est concentré sur la CMT1A, de transmission autosomique dominante, qui représente 70 à 80 % des cas de CMT et qui est due à la duplication du gène de la myéline PMP22. La surexpression de la PMP22 conduit à une neuropathie périphérique se déclenchant généralement avant l’âge de 20 ans. Elle se caractérise dans un premier temps par une hypermyélinisation, suivie d’une démyélinisation, d’une perte des fibres nerveuses myélinisées et d’une hypertrophie des cellules de Schwann.Malgré l’identification de cibles thérapeutiques innovantes, aucune thérapie spécifique et curative de la maladie n’a été découverte à ce jour.Les seules mesures permettant d’atténuer les symptômes sont la rééducation, les orthèses et la chirurgie. Les différents traitements pharmacologiques évalués n’ont montré aucune efficacité ou des effets indésirables qui ont imposé l’arrêt des études.Cependant, une nouvelle ère thérapeutique s’ouvre, avec l’avènement des thérapies ciblées. C’est ainsi que les oligonucléotides antisens contre la PMP22 et les ARN interférents dirigés contre la PMP22 constituent des pistes prometteuses pour le traitement de cette maladie.
Charbel Massaad, Université Paris Cité, Inserm UMR 1124, Paris, France
27 mai 2025