Prescription compassionnelle en dermatologie

L’accès aux médicaments en France est très encadré. Il repose sur l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par l’Agence européenne des médicaments (EMA) après une évaluation rigoureuse et indépendante du rapport bénéfice/risque. Les laboratoires pharmaceutiques sollicitent cette AMM sur la base d’un dossier visant à démontrer l’efficacité intrinsèque et/ou relative par rapport aux comparateurs existants de leur médicament, ainsi que son innocuité ou au moins un profil de tolérance acceptable eu égard à la gravité de la pathologie traitée. Le dossier comporte les principaux essais réalisés, notamment les études précliniques, les différentes phases des études cliniques et une ou plusieurs études dites «  pivots  », le plus souvent des études de phase III, voire plus précoces (phase IIb notamment). Les études privilégient le plus souvent les pathologies fréquentes  ; elles comportent des critères d’inclusion et d’exclusion, qui ne correspondent pas toujours au profil des malades en vie réelle. Ainsi, cette procédure laisse dans l’ombre certaines situations cliniques  : maladies rares, sous-populations particulières, formes cliniques spécifiques d’une maladie non indiquées dans l’AMM, etc. Il existe donc de nombreuses situations médicales pour lesquelles il n’y a pas ou très peu de traitements médicamenteux ayant une AMM adaptée. Cela oblige les prescripteurs à faire des prescriptions hors AMM, pouvant occasionner un risque médico-légal en cas de problème  ; par ailleurs, ce traitement n’est alors pas remboursé au malade.

Compte tenu de ces difficultés, le législateur a prévu deux types de procédures dans le cadre de la loi de financement de la Sécurité sociale de 2021 :¹ 

• procédure d’accès précoce aux médicaments, soit en pré-AMM, soit en post-AMM, mais avant l’obtention du remboursement après avis de la commission de la Transparence. Cette procédure, qui vise à améliorer l’accès à l’innovation médicale, n’est pas détaillée dans le présent article  ;
• procédure d’accès compassionnel pour faciliter la prescription et la délivrance de médicaments hors AMM  ; il s’agit de l’autorisation d’accès compassionnel (AAC) et du cadre de prescription compassionnelle (CPC).

L’accès compassionnel remplace les anciennes autorisations temporaires d’utilisation nominatives (ATUn) et recommandations temporaires d’utilisation (RTU).

Les accès compassionnels sont prévus pour permettre la prescription sécurisée de médicaments traitant des maladies graves, rares ou invalidantes et ne pouvant bénéficier des traitements classiques en raison d’une inefficacité, d’une contre-indication ou d’une intolérance. Ces accès sont délivrés par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). 

Lorsqu’un praticien fait appel à l’une ou l’autre de ces procédures d’accès compassionnel, il se doit d’informer le malade qu’il utilise une procédure dérogatoire pour prescrire un traitement sans AMM, et obtenir son consentement oral après lecture de la fiche d’information. Il doit également recueillir un certain nombre de données de suivi dans le cadre d’un protocole d’utilisation temporaire/recueil de données (PUT/RD). Ce document, élaboré en partenariat par l’ANSM et le laboratoire, permet de signaler l’évolution sous traitement mais surtout de colliger les données de pharmacovigilance, indispensables compte tenu du fait qu’il s’agit de médicaments délivrés avec un niveau d’évaluation du rapport bénéfice/risque moins étayé que celui d’un médicament ayant obtenu une AMM et un remboursement. Ces données peuvent, le cas échéant, être utilisées dans un dossier ultérieur de demande d’AMM, notamment pour l’analyse des signaux de tolérance. La dispensation d’un médicament en accès compassionnel ne doit pas empêcher les inclusions dans les essais thérapeutiques. En effet, celles-ci restent la procédure privilégiée pour qu’un malade puisse bénéficier d’une innovation thérapeutique.

Le médicament est pris en charge à 100  % par l’Assurance maladie sur la base du tarif pratiqué dans les indications d’AMM du médicament pour les CPC. Pour les AAC ou si le médicament en CPC n’a pas d’autres indications, il est pris en charge sur la base d’un forfait fixé par le laboratoire. 

L’autorisation d’accès compassionnel concerne des médicaments sans AMM, soit parce que le laboratoire n’a pas encore prévu de faire un dossier de demande d’AMM, soit parce que le dossier est en cours mais non finalisé. Elle a pour but de répondre à la situation concrète d’un malade spécifique ayant une pathologie grave, rare ou invalidante qui se trouve en impasse thérapeutique et qui ne peut pas entrer dans un essai thérapeutique pour sa pathologie. La demande émane d’un médecin prescripteur identifié et responsable de la prescription et de son suivi. En cas d’acceptation du dossier par l’ANSM, le médicament est délivré pour une période d’un an éventuellement renouvelable. L’AAC cesse dès lors que le médicament a obtenu une AMM.

En 2024, l’ANSM comptabilisait 394 médicaments en AAC pour environ 25 273 malades.² 

Plusieurs médicaments utiles en dermatologie font actuellement l’objet d’AAC. Quelques exemples peuvent être cités  :

• la paromomycine pommade, antibiotique de la famille des aminosides, est indiquée en traitement local des leishmanioses cutanées (à l’exception de L. guyanensis) chez des patients en échec, intolérance ou contre-indication aux dérivés antimoniés en injection intralésionnelle  ;
• l’acétate de mafénide en crème ou en poudre est un sulfamide anti-infectieux indiqué dans les infections cutanées à germes sensibles. Il est surtout utilisé dans le cadre des brûlures  ;
• les larves de mouches Lucilia sericata sont indiquées dans le traitement des ulcères et escarres présentant un tissu nécrotique humide ou un tissu fibreux en cas de détersion manuelle impossible et lorsqu’une détersion rapide est nécessaire. Ce médicament est réservé à l’usage hospitalier  ;
• la doxépine 5  % en crème est indiquée dans le prurit cicatriciel du patient brûlé en deuxième intention  ;
• la dapsone en comprimés à 50 mg est proposée pour toutes les indications de Disulone (notamment pour la dermatologie  : dermatoses neutrophiliques, polychondrite atrophiante, dermatoses bulleuses auto-immunes, lupus bulleux…) chez les malades ayant une surcharge en fer contre-indiquant la prise de celle-ci  ;
• l’alitrétinoïne en gel à 0,1  % est disponible en AAC depuis son arrêt de commercialisation en France. Il est indiqué en traitement d’appoint des lésions cutanées de la maladie de Kaposi associée au sida  ;
• l’hémoglobine de ver marin (Arenicola marina) est un pansement oxygénant indiqué pour le traitement des plaies rebelles après échec des stratégies habituelles  ;
• le bérémagène géperpavec ou B-VEC est une thérapie génique sous forme de gel destinée au traitement des plaies chez les patients âgés de 6 mois et plus, atteints d’une épidermolyse bulleuse dystrophique (EBD) avec mutation du gène de la chaîne alpha 1 du collagène de type VII. Ce médicament a bénéficié d’une AAC en attendant la finalisation du dossier d’AMM de mai à décembre 2024. Le dossier ayant été déposé, le médicament a pu ensuite obtenir une autorisation d’accès précoce pré-AMM en septembre 2024. Ce médicament très innovant a fait la preuve de son efficacité dans une étude contrôlée randomisée versus placebo chez 31 patients d’atteints d’EBD. La cicatrisation complète des plaies à six mois, objectif principal de l’étude, montrait un net bénéfice en faveur du bérémagène géperpavec, puisque 67  % des plaies traitées étaient complètement cicatrisées versus 22  % sous placebo.³ Il s’agit là d’un exemple type démontrant les différentes possibilités permises par la réglementation française pour faciliter l’accès à l’innovation pour les malades atteints de maladies rares  : accès compassionnel avant la finalisation du dossier d’AMM puis accès précoce pré-AMM une fois ce dossier déposé à l’EMA.

Le CPC a pour objectif de donner accès à des molécules présumées efficaces dans des maladies graves, rares ou invalidantes tout en sécurisant la prescription et la délivrance. C’est une forme d’encadrement du hors-AMM. Les médicaments concernés peuvent bénéficier d’une AMM dans d’autres pays que la France, ou avoir en France d’autres indications que celles revendiquées pour le CPC. Il est généralement peu probable que le laboratoire demande une AMM dans l’indication en question. Pour pouvoir être délivré, le médicament doit, bien entendu, avoir fait la preuve de son efficacité et d’un profil de tolérance favorable dans l’indication.

C’est l’ANSM qui délivre le CPC sur autosaisine ou sur saisine des instances réglementaires (Direction générale de la santé, Caisse nationale de l’assurance maladie) ou des agences d’évaluation (Haute Autorité de santé, Institut national du cancer, par exemple) mais aussi à la demande des professionnels, par l’intermédiaire des Collèges nationaux professionnels. La délivrance du CPC est valable pendant trois ans, sauf si le médicament obtient une AMM dans l’indication retenue. Le CPC est éventuellement renouvelable.

Le dossier étudié par l’ANSM comprend les données d’efficacité issues de la littérature scientifique. Il est complété par les données de tolérance décrites lors des essais cliniques mais aussi issues des bases de pharmacovigilance. L’agence s’assure des capacités des laboratoires commercialisant le produit à pouvoir fournir de manière régulière les prescriptions réalisées dans ce cadre. 

En dermatologie, plusieurs médicaments bénéficient d’un CPC.

Le thalidomide en gélules à 50 mg, a une AMM dans l’indication myélome. Il dispose également d’un accès dérogatoire depuis 2015, renouvelé en 2022 sous forme d’un CPC, dans différentes indications dont certaines dermatologiques (aphtoses sévères en première intention, formes cutanées du lupus en deuxième intention, érythème polymorphe majeur récidivant en deuxième intention).

L’itraconazole en gélules à 100 mg, bénéficie d’un CPC depuis 2024 dans l’indication «  traitement des teignes de l’enfant de plus de 20 kg  » à la suite de l’arrêt de commercialisation de la griséofulvine  ;^4,5

Le tacrolimus en pommade à 0,1  %, a une AMM dans l’indication dermatite atopique et peut être utilisé dans le cadre d’un CPC depuis 2024 dans l’indication du vitiligo de l’adulte et de l’enfant âgé de plus de deux ans, sur la base de plusieurs publications démontrant son efficacité dans cette pathologie avec un profil de tolérance acceptable.⁶ Sa prescription est réservée aux dermatologues.

Actuellement, le Conseil national professionnel (CNP) de dermatologie et le Centre de preuves en dermatologie préparent d’autres demandes de CPC pour des médicaments tels que l’oxybutynine dans l’hyperhidrose généralisée de l’adulte⁷ ou pour l’utilisation d’antihistaminiques H1 à quadruple dose dans l’urticaire chronique ; en effet, cette forte dose est préconisée dans les recommandations françaises⁸ et européennes⁹ mais, étant hors AMM, il est parfois difficile pour les patients de se procurer le médicament en pharmacie.

Les procédures d’accès compassionnel aux médicaments en dermatologie permettent actuellement aux malades de bénéficier de médicaments sans AMM ou en attente d’AMM dans de bonnes conditions de sécurité. Ces procédures sécurisent, en effet, le prescripteur et le malade qui, de plus, bénéficie d’un remboursement malgré l’absence d’AMM. Elles permettent l’accès à plusieurs médicaments qui ont montré un rapport bénéfice/risque favorable dans des situations où les laboratoires n’ont pas – ou pas encore – fait l’investissement de déposer un dossier d’AMM.