Les AINS ont des effets antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires qui peuvent varier d’un patient à l’autre. Leur prescription doit être fondée sur l’évaluation du rapport bénéfice/risque. Le choix dépend des comorbidités et des traitements déjà pris.

Mécanismes d’action (1, 2)

Leur action anti-inflammatoire est due à l’inhibition de la cyclo-oxygénase qui réduit la synthèse des prostaglandines. Les AINS non sélectifs agissent sur les iso-enzymes Cox1 et Cox2. Les coxibs, eux, inhibent spécifiquement la Cox2. Cox 1 est constitutive et régule les processus cellulaires normaux : protection de la muqueuse gastroduodénale, agrégation plaquettaire (thromboxane), homéo- stasie vasculaire. Cox2, induite en cas d’inflammation, favorise la production des prostaglandines pro-inflammatoires responsables de la vasodilatation, de la douleur et de l’hyperhémie.

Pharmacocinétique et administration

Les anti-Cox 2 ou coxibs sont le célécoxib et l’étoricoxib. Le parécoxib disponible en poudre pour solution injectable est réservé aux douleurs postopératoires des adultes.
Les AINS non sélectifs sont classés en oxycams (piroxicam ; Feldène), indoliques (indométacine ; Indocid), arylcarboxyliques : kétoprofène (Profénid), ibuprofène (Advil), naproxène (Apranax), diclofénac (Voltarène)] et fénamates (acide niflumique ; Nifluril). Ils sont tous génériqués.
Les AINS oraux sont absorbés par la muqueuse gastrique puis se lient fortement aux protéines sériques. L’inactivation est hépatique. L’élimination est rénale et hépatique. Leur demi-vie est variable : de 2 à 6 heures pour les AINS à demi-vie courte (diclofénac, indométacine), 12 à 18 heures pour ceux à demi-vie moyenne (naproxène) et jusqu’à 24 heures pour ceux à demi-vie longue (phénylbutazone, oxicams et formes à libération prolongée).
La voie orale est la plus utilisée du fait de sa commodité. La plupart des AINS sont disponibles en comprimés, les formes solubles sont préférées en pédiatrie.
La voie intraveineuse est utile lorsque la prise orale est impossible, par exemple en postopératoire. Elle a aussi un intérêt en termes de rapidité d’action dans les affections rhumatismales aiguës ou les coliques néphrétiques, uniquement sur de courtes durées. La voie intramusculaire ne s’est pas montrée plus efficace, elle expose à des complications au site d’injection.
L’administration peut être rectale en pédiatrie ou lorsque la voie orale est impossible.
La voie transdermique – gel, crème, pommade et patch – aux bonnes posologies (exemple : diclofénac gel 1 à 3 applications/j), n’entraîne pas de passage systémique, elle est mieux tolérée. Son action purement locale et superficielle la fait privilégier pour les douleurs des petites articulations ou les lésions tendinomusculaires.

Indications (1, 3)

Dans tous les cas, on prescrit la dose minimale efficace et la durée la plus courte possible.
En rhumatologie, les indications (pour 3 jours à 3 semaines environ) sont :
– poussées de rhumatisme inflammatoire chronique (polyarthrite rhumatoïde, spondyloarthrite, rhumatisme psoriasique…) ;
– arthrites microcristallines, chondrocalcinose et rhumatisme à hydroxyapatite. Dans la goutte, ils sont une alternative à la colchicine . En effet, leur efficacité est prouvée dans cette indication ;
– poussées d’arthrose ;
– lombalgies et radiculalgies : lumbago, lombosciatique, cruralgie, névralgie cervico-brachiale ;
– tendinopathies et bursites ;
– atteintes ligamentaires : entorses.
Autres indications : affections ORL (mais pas l’angine, ni la varicelle), dysménorrhées, phlébites superficielles, coliques néphrétiques, douleurs cancéreuses, postopératoires…

Tolérance et contre-indications

Les effets indésirables digestifs bénins sont bien connus : douleurs abdominales, nausées, troubles du transit (10 à 40 %). Ils peuvent être moindres si l’AINS est pris au cours des repas.
Le risque d’ulcère gastroduodénal (UGD) est multiplié par 3 à 4. Les complications sont la perforation et l’hémorragie digestive. Cette toxicité est favorisée par l’âge, la prise concomitante d’aspirine ou d’autres antiagrégants plaquettaires ou corticoïdes et surtout antécédents d’UGD. Ces événements digestifs graves semblent moins fréquents sous coxibs comparativement aux autres AINS, y compris en cas de prise associée d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) chez des patients à risque digestif.
Des ulcérations ou perforations coliques sont également possibles, surtout favo- risées par une diverticulose sous-jacente.
Les effets cardiovasculaires4 sont préoccupants : infarctus du myocarde (IDM), accident vasculaire cérébral (AVC), insuffisance cardiaque et mortalité cardiovasculaire (CV) chez les patients à risque d’événements CV. Ces accidents, rares mais graves, seraient plus fréquents avec le diclofénac, même en cas de prescription brève, médicament en cours de révision à l’EMEA pour cette raison. Les coxibs, du fait de l’inhibition sélective de la Cox2, ont été incriminés comme pouvant augmenter ce risque. IDM et AVC sont survenus sous rofécoxib (Vioxx) entraînant son retrait du marché en 2005. Néanmoins, ce surrisque n’a pas été retrouvé dans une étude récente publiée dans le NEJM comparant célécoxib, naproxène et ibuprofène chez des patients à risque CV.4 Enfin, le naproxène (Apranax) s’est montré moins pourvoyeur de toxicité CV que les autres AINS. Il est désormais à privilégier en cas d’absolue nécessité d’un médicament de cette classe chez des patients à risque.
Au plan rénal, une insuffisance rénale fonctionnelle peut survenir en lien avec la diminution du flux sanguin rénal par vasoconstriction, chez les sujets à risque : déshydratés, atteints de cirrhose, d’insuffisance cardiaque, sous diurétique, IEC, ARA2 ou d’âge avancé.
Des nécroses tubulaires aiguës, néphropathies interstitielles et glomérulopathies ont été décrites.
Les AINS favorisent la rétention hydrosodée (œdèmes des membres inférieurs) et l’HTA.
Manifestations cutanéo-muqueuses : prurit, rash, urticaire, œdème de Quincke, choc anaphylactique, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse, triade de Widal (asthme, polypose nasosinusienne et intolérance aux AINS), Lyell, purpura vasculaire.
Durant le 3e trimestre de grossesse : HTA pulmonaire chez le nouveau-né par fermeture prématurée du canal artériel, retard du travail, hémorragie de la délivrance.
Autres : cytolyse hépatique ou cholestase, vertiges, acouphènes, surdité par ototoxicité pour certains AINS, céphalées, méningites aseptiques, baisse des 3 lignées hématologiques surtout avec la phénylbutazone.

Règles de bonne prescription (1,3,5)

Essayer plusieurs molécules successivement car l’efficacité est variable selon les individus. Ne jamais associer deux AINS à cause de la majoration des effets indésirables.
Prescrire la dose minimale efficace pour la durée la plus courte possible.
Prendre en compte les contre-indications : AVK, nouveaux anticoagulants oraux, antécédent d’AVC ou IDM, insuffisance cardiaque sévère (risque de décompensation), antécédent récent d’UGD ou de complications digestives même anciennes (hémorragie ou perforation), entérocolopathie inflammatoire, dernier trimestre de grossesse (toute la grossesse pour les coxibs), insuffisance rénale avec clairance < 30 mL/min, insuffisance hépatocellulaire.
Limiter la prescription si âge > 65 ans, facteurs de risque CV, artériopathie périphérique, insuffisance cardiaque, diurétiques, IEC, ARA2, lithium, antécédent ancien d’UGD non compliqué, grossesse quel que soit le terme.
Prévenir les complications digestives : prescription associée d’un IPP et/ou d’un coxib chez les patients âgés de plus de 65 ans, en cas de prise d’antiagrégants plaquettaires ou de corticoïdes, d’antécédent d’UGD non compliqué ou de prise prolongée d’AINS. Éviter le naproxène chez les sujets à risque.5
Attention aux complications CV : chez les patients concernés, préférer le naproxène et éviter le diclofénac.5, 6 L’aspirine, si elle est nécessaire, doit être prise au moins 2 heures avant l’AINS.3
Informer des complications possibles et de la conduite à tenir en cas de survenue.
Lors des prises au long cours, surveiller l’hémogramme, l’urée et la créatinine, le bilan hépatique, la kaliémie.
Encadre
Interactions médicamenteuses avec les AINS : nombreuses

Anticoagulants et sulfamides hypoglycémiants du fait du déplacement de la liaison avec leurs transporteurs : augmentation de l’INR et de la glycémie.

Lithium via la baisse de son excrétion tubulaire : élévation de la lithiémie.

Diurétiques par diminution de leur excrétion sodée : baisse de l’effet antihypertenseur.

Méthotrexate à forte dose (antinéoplasique) par réduction de la clairance rénale. La prescription avec de faibles doses (pour les rhumatismes inflammatoires chroniques) avec surveillance biologique habituelle est possible.

Essentiel
L’essentiel

Les AINS sont prescrits à la dose minimale efficace et pour la durée la plus brève.

En cas de risque d’UGD : associer un IPP ou prescrire un coxib.

Si risque de pathologie cardio-vasculaire : préférer le naproxène et proscrire le diclofénac.

À éviter fortement chez les patients ayant des antécédents d’IDM, d’AVC ou d’UGD compliqué.

Références
1. Avouac B. Anti-inflammatoires non stéroïdiens. In: Bardin T, Orcel P, eds. Traité de thérapeutique rhumatologique. Paris: Flammarion Médecine-Sciences; 2007: 9.
2. Solomon D. NSAIDs: Pharmacology and mechanism of action. Up To Date Aug 29, 2017.
3. Solomon D. NSAIDs: Therapeutic use and variability of response in adults. Up To Date Aug 23, 2017.
4. Nissen SE. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med 2017; 376:1390.
5. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration, Bhala N, Emberson J, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013;382:769-79.
6. Schmidt M, Sørensen HT, Pedersen L. Diclofenac use and cardiovascular risks: series of nationwide cohort studies. BMJ 2018;4:362:k3426.