Prix Nobel de médecine 2025 : lymphocytes T régulateurs, acteurs clés de la tolérance périphérique

Le prix Nobel de médecine 2025 a récompensé (enfin  !) trois chercheurs, le Japonais Shimon Sakaguchi et les Américains Mary Brunkow et Fred Ramsdell pour la mise en évidence, il y a trente ans, d’une sous-population de lymphocytes, les lymphocytes T régulateurs ou Treg (figure).

Le système immunitaire assure l’intégrité de l’organisme face aux agressions venant de l’environnement, en particulier microbien, et veille à l’intégrité des cellules, indépendamment de toute agression extérieure. C’est la fonction des lymphocytes B et T qui expriment un récepteur qui leur est propre, chacun spécifique d’une structure moléculaire unique portée par un antigène. Le grand nombre des récepteurs exprimés par l’ensemble des lymphocytes et les populations qui en dérivent permet la reconnaissance d’une infinité de structures antigéniques différentes (plus de 10¹⁵), dont nos propres antigènes – les auto-antigènes. Le système immunitaire est donc potentiellement «  auto-agressif  » mais régulé. Cette régulation – la tolérance immunitaire – nous protège contre la survenue des maladies auto-immunes. Il existe deux mécanismes de tolérance  :

• l’élimination par apoptose dans le thymus, lors de la maturation des lymphocytes T, de plus de 95  % des lymphocytes T autoréactifs, qui portent des récepteurs de haute affinité pour nos auto-antigènes, nommée tolérance centrale  ;
• le contrôle en périphérie des lymphocytes de faible affinité pour ces mêmes auto-antigènes qui «  échappent  » à l’élimination dans le thymus, appelée tolérance périphérique, décrite dans les années 1970, mais sans caractérisation moléculaire précise. 

Sakaguchi a observé, dans le laboratoire japonais où il travaillait, que des souriceaux thymectomisés deux à quatre jours après la naissance, loin de présenter un déficit immunitaire, développaient des maladies auto-­immunes, en particulier une atteinte ovarienne  ! Il a montré, en 1982, que celle-ci était prévenue par l’injection de cellules spléniques de souris normales et qu’elle était due à la perte d’une population de lymphocytes T initialement appelés suppresseurs (équivalents des lymphocytes CD4 chez l’homme) caractérisée par les marqueurs de l’époque comme Thy 1 + Lyt 1 + 23 -, et dont la thymectomie néonatale prévenait l’émergence, ce qui n’était pas le cas après des thymectomies plus tardives. En 1985, il a montré que le transfert à des souris nudes, dépourvues de système immunitaire, de cellules spléniques dont avaient été éliminés les lymphocytes T Thy- 1 + Lyt- 1 + (les mêmes que ceux éliminés par la thymectomie néonatale), développaient une auto-immunité ovarienne, gastrique, thyroïdienne et/ou testiculaire et des auto-anticorps.¹ Ces maladies auto-immunes pouvaient être transférées à des souris receveuses nudes par les cellules spléniques des souris atteintes. Le transfert était bloqué par le cotransfert de cellules T Lyt- 1 +, 2,3 - qui étaient donc bien suppressives.

En 1988 et 1989 ont été décrits en France des lymphocytes T CD4 + qui protégeaient du diabète de type 1 des souris qui, sinon, développaient spontanément cette maladie auto-immune.

Dix ans de recherches supplémentaires ont abouti en 1995 à la caractérisation par Sakaguchi des lymphocytes T CD4 + (Treg) comme exprimant au niveau de leur membrane, CD25, le récepteur de haute affinité de l’IL- 2.²

Parallèlement, Mary Brunkow et Fred Ramsdell tentaient d’élucider les mécanismes des maladies auto-immunes d’une lignée de souris, la lignée scruffy dans laquelle seuls les mâles étaient atteints. Comme les souris femelles, indemnes, transmettaient la maladie à la moitié de leurs descendants mâles, ils en ont conclu que le gène responsable de cette maladie auto-immune était situé sur le chromosome X. Après des années de travaux patients et minutieux, ils l’ont localisé dans une sous-région de 500 000 paires de bases correspondant à 20 gènes, puis, en étudiant ces 20 gènes, ils ont identifié le gène déficient qui avait beaucoup de similitudes avec un groupe de gènes appelés «  forkhead box  » et l’ont appelé FoxP3.³ De plus, ils ont découvert un gène équivalent chez l’homme qui, lorsqu’il est muté, est responsable d’une maladie auto-immune congénitale grave, le syndrome IPEX (Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked).⁴ La boucle a été bouclée deux ans plus tard quand Sakaguchi a démontré que le gène FoxP3 contrôlait le développement et la fonction des Treg CD4 + CD25 +.⁵

Cette découverte fondamentale des Treg a suscité, depuis, de nombreux travaux afin de mieux comprendre les mécanismes de la tolérance périphérique. Schématiquement, les lymphocytes T-Treg (dérivés du thymus) maintiennent la tolérance du soi et contrôlent l’auto-immunité tandis que les lymphocytes p-Treg (induits en périphérie en réponse à un antigène exogène) permettent la tolérance du microbiote intestinal et cutané. Ils jouent aussi un rôle dans l’allergie, la tolérance fœto-maternelle et dans la régulation de la réponse inflammatoire anti-infectieuse. Les mécanismes d’action précis des Treg font encore l’objet de travaux  : sécrétion de cytokines anti-inflammatoires (IL- 10, TGFß), séquestration de l’IL- 2 indispensable à la prolifération des lymphocytes T et à l’activation des cellules dendritiques présentant l’antigène, etc. 

L’intérêt médical de la découverte des Treg est considérable. Multiplier, activer ou apporter des cellules Treg permettrait de traiter les maladies auto-immunes et allergiques mais aussi certaines réactions inflammatoires incontrôlées ou le rejet de greffes. Au contraire, diminuer leur nombre ou inhiber leur action dans les cancers où ils sont très abondants, car attirés par le micro-environnement tumoral, permettrait d’ouvrir une nouvelle voie de l’immunothérapie anticancéreuse similaire à celle ouverte par Allison, avec l’utilisation des anticorps anti-points de contrôle anti-CTLA4 et anti-PD- 1.⁶ Plusieurs stratégies sont actuellement mises en œuvre pour générer ex vivo des lymphocytes Treg ou convertir in vivo des lymphocytes T «  auto-agressifs  » en Treg.