Révolutions thérapeutiques contre le mélanome

Le mélanome est une tumeur maligne dérivée des mélanocytes qui ne représente que 10 % des cancers cutanés mais est responsable de 90 % des décès par cancer de la peau. Son incidence et sa mortalité ont significativement augmenté depuis quarante ans : en 2020 en Europe, 150 627 nouveaux cas et 57 043 décès ont été recensés, les trois quarts des mélanomes étant diagnostiqués après 50 ans.¹
Le principal facteur de risque est l’exposition aux ultraviolets (UV) naturels ou artificiels (cabines à UV). La prévention primaire repose donc sur des règles de photoprotection accessibles à tous : se protéger des UV doit débuter dès le plus jeune âge, le risque étant principalement lié à l’exposition intense et répétée pendant l’enfance et l’adolescence. Il existe depuis quelques années un culte des « peaux bronzées » comme idéal de beauté, de bien-être et de bonne santé. Il est nécessaire d’informer et d’éduquer toute la population par l’organisation d’événements, à travers les médias, par les proches ou au cours d’une consultation médicale.
Faire le diagnostic de mélanome le plus tôt possible est un véritable enjeu. En effet, pris en charge précocement, le pronostic est favorable mais, du fait d’un potentiel métastatique élevé, plus de 40 % des patients avec atteinte ganglionnaire décè­dent de leur mélanome dans les dix ans.² Historiquement, de 10 à 12 % des patients au stade avancé répondaient à la chimiothérapie, avec une survie médiane de six à neuf mois.³ Les avancées thérapeutiques de ces dix dernières années ont transformé le pronostic ; l’immunothérapie et les petites molécules inhibant la voie MAPK (mitogen activated protein kinase) sont rapidement devenues une pierre angulaire dans le traitement du mélanome. D’autres stratégies thérapeutiques sont étudiées afin d’améliorer la survie, éviter les récidives ou réduire les toxicités à efficacité comparable. L’objectif est ici de faire le point sur le diagnostic, le suivi et la prise en charge actuelle, et de réaliser une synthèse des derniers outils thérapeutiques.

Devant une lésion pigmentée suspecte, un examen clinique cutané complet incluant les muqueuses, les régions palmo-plantaires et les phanères est indispensable.

Le diagnostic de mélanome est histologique. Cependant, il n’est pas recommandé de réaliser une biopsie de la lésion mais l’exérèse de la totalité d’emblée. En effet, l’un des principaux facteurs pronostiques est l’indice de Breslow, représentant l’épaisseur entre la partie supérieure de la granuleuse épidermique et la cellule tumorale la plus profonde (fig. 1) ; seul l’examen anatomopathologique de l’ensemble de la pièce opératoire permet de déterminer cet indice.
Afin de limiter le risque de récidive et de s’assurer que les cellules cancéreuses ont bien été retirées, une seconde exérèse est réalisée avec des marges adaptées à l’indice de Breslow (tableau 1). Il n’y a pas de place pour des marges supérieures à 2 cm, et en profondeur, en l’absence de données robustes, il est proposé de réaliser une exérèse jusqu’au fascia en le respectant.
Certaines situations font discuter la réalisation d’une biopsie en raison de la taille ou de la localisation de la lésion. Dans le mélanome de Dubreuilh (lentigo malin) touchant préférentiellement les sujets âgés en zones photo-exposées, et en particulier le visage, les marges d’exérèse retenues sont de 1 cm. Une marge de 0,5 cm est acceptable sous couvert d’un contrôle histologique exhaustif des berges (chirurgie micrographique).

La réalisation d’examens complémentaires dépend du stade déterminé selon le système pTNM de l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8^e édition (tableau 2) ; il s’agit d’un système de classification des tumeurs solides à visée pronostique et déterminant pour le choix thérapeutique, considéré comme le standard pour le mélanome. La huitième version^{4, 5} prend en compte d’autres facteurs pronostiques tels que le statut du ganglion sentinelle ou l’ulcération.
Aucun examen n’est recommandé pour les stades I ; le suivi repose sur un examen clinique semestriel pendant trois ans, puis annuel à vie. Le risque de récidive après trois ans est faible (inférieur à 5 %).
Pour les stades IB-IIB, le suivi est plus rapproché (tous les 3 mois pendant 3 ans) et la réalisation d’une échographie de la zone de drainage est recommandée tous les six mois.
Pour les stades IIC-IIIC, l’échographie reste la règle et la réalisation d’une tomodensitométrie cérébro-thoraco-abdomino-pelvienne (TDM-CTAP) ou d’une tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (TEP-FDG) couplée à l’imagerie cérébrale est encouragée tous les six mois.
Une imagerie corps entier tous les trois mois est recommandée pour les stades plus élevés (tableau 3).⁶

Récemment, deux études ont montré que les données pronostiques de l’AJCC n’étaient pas si favorables. Pour les stades III, par exemple, la survie spécifique à cinq ans était de 77 % dans la cohorte AJCC contre 67 %, 52,7 % et 55,5 % dans les trois autres cohortes comparatives de l’étude.^{1, 7} Établir des groupes pronostiques guide la prise en charge thérapeutique et prédit l’évolution. Il est donc indispensable que la classification choisie soit la plus robuste et fiable, la place de l’AJCC étant de plus en plus controversée.

Le suivi repose également sur l’éducation du patient à l’autopalpation ganglionnaire et l’évolutivité d’un nævus, le diagnostic de mélanome faisant souvent suite à une consultation pour une lésion d’allure suspecte. Des conseils de photoprotection (vestimentaire, écrans solaires, rythme d’application, etc.) doivent être rappelés.
Dans certains cas, une consultation oncogénétique et une éducation des apparentés doivent être proposées ; en effet, plusieurs gènes de prédisposition ont été identifiés, conférant un risque élevé (CDK4, CDKN2A, BAP1) ou intermédiaire (MC1R, MITF). Les situations cliniques retenues sont les suivantes : présence d’au moins deux cas de mélanomes cutanés invasifs histologiquement prouvés avant 75 ans chez deux apparentés au premier ou deuxième degré, ou chez le même individu ; l’association chez une même personne, ou dans une branche parentale, d’un méla­nome cutané invasif à un mélanome oculaire, un cancer du pancréas, un cancer du rein, un mésothéliome ou une tumeur du système nerveux central est également une indication d’analyse génétique.⁸

La technique du ganglion sentinelle (GS) permet de repérer le premier ganglion lymphatique drainant la tumeur. Le repérage repose sur l’injection en périphérie de la cicatrice d’une substance radioactive qui va migrer jusqu’au premier relais ganglionnaire et être repérée en lymphoscintigraphie par le médecin nucléaire et en per­opératoire par le chirurgien grâce à une sonde manuelle.
Ce geste n’est pas dénué de risque (hématome, collection de lymphe) et doit être proposé si un traitement adjuvant est envisagé. Il a essentiellement une valeur pronostique et est recommandé en cas d’indice de Breslow supérieur à 1 mm et non indiqué s’il est inférieur à 0,8 mm non ulcéré. Il peut être discuté pour les mélanomes de 0,8 à 1 mm avec ou sans ulcération ou inférieur à 0,8 mm ulcéré.
L’indication du GS est posée avant la reprise chirurgicale et en l’absence de métastase régionale ou à distance confirmée par la réalisation au minimum d’une échographie ganglionnaire.
En cas de GS positif, il n’y a pas d’indication à un curage ganglionnaire systématique, celui-ci n’ayant pas d’impact sur la survie sans progression (SSP) ni sur la survie globale (SG).^{9, 10} Il peut se discuter en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) [fig. 2].

Des progrès significatifs dans le traitement ont été réalisés ces dix dernières années grâce à une meilleure compréhension des changements moléculaires se produisant au cours de la progression du mélanome et de ses interactions avec le système immunitaire.

L’immunothérapie et les thérapies ciblées ont fait la preuve de leur efficacité dans le mélanome et font désormais partie de l’arsenal thérapeutique aux stades les plus précoces. L’actualisation régulière des données confirme les réponses sans précédent à ces thérapies avec une SG à 7,5 ans proche de 50 % pour les stades avancés sous immunothérapie.¹¹
L’immunothérapie vise à rétablir l’immunité antitumorale en stimulant les cellules immunitaires du patient (fig. 3, A et B) alors que les thérapies ciblées agissent sur les voies de signalisation mutées au cours du cancer et donc sur les cellules cancéreuses directement. Les principales mutations retrouvées dans le mélanome se situent au niveau de la voie MAPK et plus particulièrement de BRAF (50 % des patients, 80 % correspondant à la mutation V600E activatrice) [fig. 4]. Cette voie régule la prolifération, la survie, la différenciation et la migration cellulaires ainsi que l’angiogenèse. D’autres mutations ont été identifiées, telles que NRAS (30 %) ou c-KIT (1 %) mais sans conséquence thérapeutique à ce jour, en dehors d’essais.

En l’absence d’atteinte ganglionnaire, la prise en charge repose sur la chirurgie.
Des essais de traitements adjuvants pour les stades II sont en cours. Les résultats sur la SSP sont significatifs chez les patients IIB/IIC sous pembrolizumab (Pembro) versus placebo, ces patients présentant un risque élevé de récidive, proche de celui des stades III. 16,1 % présentaient une toxicité de grade 3-4.¹² Bien que le Pembro ait été rendu disponible par la Food and Drug Administration (FDA), il n’a pas pour le moment d’autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe. Un essai de phase III (COLUMBUS-AD) évalue actuellement l’intérêt chez les patients BRAF-muté IIB/IIC de l’encorafénib + binimétinib (E + B) en adjuvant.

Du fait du risque élevé et précoce de rechute métastatique, la survie à cinq ans après chirurgie complète varie de 93 % pour les stades IIIA à 32 % pour les stades IIID.¹³ Il était donc nécessaire de revoir la stratégie thérapeutique afin d’améliorer la survie de cette population, d’autant que la proportion de mélanomes à haut risque et résécables s’élève environ à 20 %.¹⁴
L’ipilimumab (IPI) a montré, contre placebo, une diminution significative du risque de rechute de 8,7 %¹⁵ à sept ans, conduisant à une autorisation par la FDA en 2015 mais pas en Europe du fait de toxicités difficilement acceptables en situation adjuvante (54,1 %, grades 3-4). La diminution du risque de rechute était également significative sous Pembro avec une SSP à trois ans de 64 % contre 44 % dans le groupe placebo,¹⁶ et sous nivolumab (Nivo) avec une SSP à quatre ans de 52 % contre 41 % sous IPI.¹⁷ La tolérance était meilleure sous Pembro et Nivo par rapport à l’IPI.
L’essai anti-PD1 + anti-CTLA4 était négatif.¹⁸
La combinaison dabrafénib + tramétinib (D + T) était associée à une diminution significative du risque de rechute à cinq ans de 16 %¹⁹ avec un taux d’effets indésirables sévères de 36 %.
Au total, les mélanomes stade III peuvent être éligibles à un traitement par D + T (si mutés BRAF) ou anti-PD1 (indépendamment du statut mutationnel) pour une durée d’un an. Seul le Nivo a été étudié pour les stades IV opérés (tableau 4).
Il n’y a pas d’essai comparant directement l’immunothérapie à la thérapie ciblée, les deux traitements peuvent être proposés. Les effets indésirables de grade 2 ou plus étaient de 41 % sous D + T et respectivement de 14,4 % et 14,7 % sous Nivo et Pembro ; 26 % des patients sous D + T ont arrêté le traitement contre 9,7 % sous Nivo et 13,8 % sous Pembro. Néanmoins, la toxicité est le plus souvent réversible à l’arrêt de la thérapie ciblée contrairement à l’immunothérapie.
Il est important de rappeler que l’objectif d’un traitement adjuvant est de retarder, voire éviter, une rechute en augmentant la SSP et idéalement la SG. Il s’adresse à des patients sans maladie patente complexifiant la nécessité d’une adhésion thérapeutique et pose la problématique des toxicités induites.
Malgré une amélioration pronostique grâce à la stratégie adjuvante, la survie à deux ans des mélanomes de stade III n’excède pas 65 %. La stratégie néoadjuvante présente de nombreux avantages tels que l’administration d’un traitement de courte durée permettant de diminuer le volume tumoral et améliorer la résécabilité, et également d’augmenter l’efficacité du traitement administré au moment où les antigènes tumoraux sont présents en quantité maximale, conduisant à une réponse immunitaire plus profonde et donc diminuant le risque de métastase. Enfin, elle pourrait être prédictive de la réponse et de l’évolution des patients grâce à l’accès à du tissu tumoral post-traitement. Une analyse poolée²⁰ d’essais néoadjuvants rapporte une efficacité de l’anti-PD1 par rapport aux thérapies ciblées et une efficacité supérieure de l’association IPI + Nivo.
Il n’existe pour le moment pas de place pour le traitement néoadjuvant en dehors de l’inclusion dans un essai thérapeutique. Il ne faut néanmoins pas négliger les inconvénients potentiels d’un traitement néoadjuvant tels que le délai chirurgical qui peut être allongé et le risque de progression chez les patients non répondeurs ou présentant des toxicités importantes empêchant la mise en œuvre complète de la stratégie néoadjuvante.

La place de l’immunothérapie par anti-PD1 et/ou anti-CTLA4 et des thérapies ciblées anti-BRAF/MEK n’est plus à démontrer dans le mélanome avancé.
 

Immunothérapie : chercher la meilleure tolérance possible

La SG à 6,5 ans était plus importante dans le groupe bi-immunothérapie (49 %) par rapport à l’anti-PD1 seul (42 % sous Nivo)²¹ avec un taux de réponse meilleur (58,3 % versus 44,9 %). Le temps passé sans traitement était plus long dans le groupe IPI + Nivo (27,6 mois versus 2,3 mois), la toxicité représentant la principale cause d’arrêt (40 % versus 13 %). En effet, la prescription de cette combinaison est limitée par la survenue d’effets indésirables de grades 3-4 concernant 59 % des patients contre 24 % sous Nivo. Arrêter le traitement pour toxicité n’impactait néanmoins pas les données de survie. Afin d’étudier la contribution de chaque composé à la toxicité, CheckMate 511²² a évalué IPI + Nivo à différentes posologies : diminuer la dose de l’IPI tout en augmentant celle du Nivo était significativement mieux toléré. Le design de l’étude n’était pas construit pour comparer l’efficacité entre les groupes, mais celle-ci semblait similaire. Peu de facteurs prédictifs de réponse à l’immunothérapie ont été identifiés en dehors des facteurs connus (taux de lactate déshydrogénase [LDH], nombre de sites métastatiques, score à l’échelle de statut de performance ECOG). Obtenir une réponse complète (RC) précoce (moins d’un an après l’initiation du traitement) était associé à une réponse plus durable avec une SG à cinq ans de 85 % sous IPI + Nivo et 86 % sous Nivo.
 

Thérapie ciblée en cas de mutation BRAF

Concernant la thérapie ciblée, la monothérapie par anti-BRAF était plus efficace que la chimiothérapie, mais son utilisation était limitée par les effets indésirables, notamment hyperprolifératifs (photosensibilité, survenue de carcinomes épidermoïdes, de mélanomes, etc.) et un échappement tumoral précoce après six à huit mois de traitement.
L’association à un anti-MEK a permis de diminuer les effets indésirables avec un meilleur taux de réponse (68 % versus 45 %)²³ et une survie augmentée. En dehors de contre-­indication formelle (cardiaque ou ophtalmologique), la combinaison anti-BRAF et anti-MEK doit être proposée en première intention. Trois associations sont disponibles, avec des profils de tolérance et des modalités d’administration différents (nombre de comprimés, horaires de prise, toxicité cutanée, fièvre, etc.). L’efficacité était comparable avec une SG à cinq ans de 34 % sous D + T et 39 % à quatre ans sous E + B. Les patients en rémission complète sont, dans 71 % des cas, vivants à cinq ans. La présence d’une mutation BRAF est un prérequis à la thérapie ciblée. La recherche mutationnelle doit s’effectuer préférentiellement par des techniques de biologie moléculaire. L’immunohistochimie (IHC) est proposée dans les situations où la mise en place de la thérapie ciblée doit être le plus précoce possible. En cas de négativité ou de résultat ininterprétable, il est impératif d’avoir recours aux techniques de biologie moléculaire. Chez les patients BRAF sauvage, il est recommandé de rechercher d’autres anomalies moléculaires telles que NRAS, c-Kit, ALK, ROS ou MET.
Bien qu’il n’existe pas de recommandations claires quant à l’utilisation préférentielle d’une thérapie ciblée plutôt que l’immunothérapie en première ligne dans les mélanomes mutés, l’essai de phase III DREAMSEQ²⁴ retrouvait une augmentation absolue de 20 % de la SG à deux ans dans le groupe IPI + Nivo versus D + T, encourageant l’utilisation de l’immunothérapie en première ligne quel que soit le statut mutationnel. Certains patients pourraient bénéficier d’un traitement initial par thérapie ciblée, notamment du fait d’une réponse plus rapide qu’avec l’immunothérapie. Il est donc important de prendre en compte l’urgence thérapeutique de certaines localisations, devant faire privilégier la thérapie ciblée dans les mélanomes mutés.
 

Immunothérapie en premier recours

Au total, la première ligne de traitement des mélanomes avancés repose sur un anti-PD1 éventuellement associé à un anti-CTLA4 indépendamment du statut BRAF et en prenant en compte des facteurs individuels tels que l’état général, la présence de métastases actives, un environnement médical adapté, etc. Il convient de proposer l’inclusion dans un essai clinique dès que possible. En deuxième ligne, en l’absence d’essai, les patients BRAF-­muté peuvent prétendre à une thérapie ciblée ou une immunothérapie en fonction de la première ligne reçue ; les patients BRAF sauvage sont quant à eux éligibles à un traitement à base d’IPI s’il n’a pas été utilisé antérieurement.²⁵
 

Nouveaux outils thérapeutiques

De nombreux essais sont en cours afin d’améliorer la survie – la tolérance pouvant représenter un véritable frein thérapeutique –, d’évaluer l’efficacité des traitements sur des localisations ou sous-groupes de patients classiquement exclus des essais, et d’élargir l’arsenal thérapeutique afin de proposer un traitement en cas de résistance d’emblée ou secondaire.
Comme alternative en première ligne, les « triplettes »²⁶ (combinaison de la thérapie ciblée à l’immunothérapie) ont globalement montré des résultats décevants. Les données concernant leur utilisation séquentielle montrent que débuter par l’immunothérapie améliore la survie.²⁷ Le rationnel de ces schémas thérapeutiques est d’associer une réponse durable sous immunothérapie à l’obtention d’une réponse rapide sous thérapie ciblée.

De nouvelles immunothérapies sont testées en première ligne dans le mélanome avancé, dont un anticorps anti-LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3), le rélatlimab (REL). Ce dernier est un point de contrôle immunitaire coexprimé au PD1 à la surface des lymphocytes T (LT) activés et infiltrant les tumeurs (TILs) [fig. 5]. Bloquer LAG-3 permet de restaurer la fonction effectrice des LT en synergie avec le blocage PD1/PD-L1. Les dernières données confirment l’amélioration significative de la combinaison REL + Nivo par rapport au Nivo seul en matière de SSP mais sans bénéfice sur la SG.²⁸ Ces résultats sont très prometteurs, avec des données de survie comparables à celles obtenues par IPI + Nivo et un meilleur profil de tolérance. Cette association a d’ailleurs été approuvée par la FDA en mars 2022.

Parmi les autres effecteurs du système immunitaire étudiés dans le mélanome avancé, l’interleukine 2 (IL-2) a montré des résultats positifs mais avec un profil de toxicité sévère. La bempégaldesleukine (IL-2 conjuguée) était mieux tolérée, avec un taux de réponse élevé à 52,6 %. Ces données préliminaires sont encourageantes mais restent à confirmer.²⁹ Le lenvatinib a également été étudié chez des patients lourdement traités^{30, 31} en association aux anti-PD1 et pourrait représenter une option thérapeutique en cas d’échappement à une première ligne par anti-­PD1. Cette association est en cours d’étude en première ligne (essai LEAP-003).
 

Bi-immunothérapie révolutionnaire en présence de métastases cérébrales

Les patients avec atteinte cérébrale ont été exclus de la majorité des essais alors qu’il s’agit d’une population particulièrement fragile avec une médiane de survie inférieure à six mois. Les résultats sous anti-PD1 seul n’étaient pas concluants. Sous IPI + Nivo, la SG à cinq ans était de 51 %³², révolutionnant le pronostic de ces patients. Des résultats très favorables étaient également obtenus sous thérapie ciblée mais avec des durées de réponse limitées dans le temps.³³
 

La durée de traitement reste à préciser

Le traitement des formes avancées vise à contrôler la maladie de façon la plus durable possible, une survie très prolongée sous immunothérapie pouvant s’apparenter à une guérison jusqu’alors non envisageable dans la majorité des cancers méta­statiques. La durée de traitement n’est pas encore clairement définie. Des résultats rétrospectifs ne sem­blent pas favorables à l’arrêt de la thérapie ciblée,³⁴ tandis que des réponses durables à l’arrêt de l’immunothérapie ont été observées.
Les recommandations publiées à la suite de la conférence de consensus de l’European Society for Medical Oncology (ESMO) en 2020³⁵ suggèrent que l’arrêt de l’immunothérapie peut être proposé chez les patients en rémission complète ayant reçu au moins six mois de traitement, et en cas de réponse partielle ou maladie stable ayant reçu au moins deux ans de traitement. Ces recommandations reposent principalement sur des analyses post hoc d’essais cliniques. La durée médiane de traitement dans les essais (6 mois) était deux fois moins importante que celle retrouvée dans les analyses en « vraie vie ».
L’arrêt d’un traitement doit donc faire l’objet d’une discussion en RCP, prenant en compte la tolérance et le souhait du patient. Il est souvent plus rassurant pour le patient, comme pour le clinicien, de continuer le traitement par crainte de la rechute.

Le mélanome est une tumeur agressive, au potentiel métastatique élevé dont le pronostic repose essentiellement sur la précocité diagnostique. Les règles de photoprotection occupent une place centrale, princi­palement dans l’enfance, il est donc important de sensibiliser l’ensemble des médecins à ces règles. De même, il est essentiel d’éduquer à l’autodépistage d’une lésion cutanée devant alerter le patient. La règle « ABCDE » (asymétrie, bords irréguliers, couleur inhomogène, diamètre supérieur à 6 mm et évolutivité) [fig. 6] ainsi que celle du « vilain petit canard » (grain de beauté différent des autres) sont des outils simples pouvant permettre un diagnostic précoce.
L’intelligence artificielle a montré une supériorité dans le dépistage par rapport à des dermatologues³⁶ et pourrait représenter un outil complémentaire ; cependant, un examen clinique complet reste indispensable, réalisé par un praticien qui demeure décisionnaire en fonction du contexte et du patient.
Enfin, connaître la conduite à tenir face à une lésion suspecte – dont la réalisation d’une exérèse d’emblée – et les modalités de suivi et de bilans complémentaires permet à tous les praticiens, dermatologues ou non, d’améliorer le pronostic par un diag­nostic précoce et un accompagnement du patient.
Le mélanome, quel que soit son stade, doit faire l’objet d’un enregistrement ou d’une discussion en RCP, y compris pour les formes in situ.
Les malades doivent pouvoir bénéficier d’un dispositif d’annonce, et un plan personnalisé de soins (PPS) doit pouvoir leur être remis.
Depuis la révolution pronostique des mélanomes avancés, la prise en charge thérapeutique ne cesse d’évoluer, quel que soit le stade de la maladie. Des perspectives de médecine personnalisée pourraient également venir guider le traitement en améliorant le pronostic ou la tolérance.