Risque pour les fœtus dont les pères sont sous Dépakine : une fausse alerte ?

Une étude financée par le laboratoire Sanofi, reposant sur les données disponibles dans trois pays nordiques (Danemark, Norvège et Suède), a observé une augmentation du risque de trouble neurodéveloppemental chez les enfants dont le père avait été exposé au valproate (Dépakine, Dépakote…) dans les 3 mois avant la conception. Ces résultats ont conduit l’Agence européenne du médicament à émettre une alerte. L’étude a ensuite été publiée¹. D’autres travaux sont parus par la suite. Certains ont repris les données des pays nordiques déjà incluses dans l’étude de Sanofi^2,3,4 ; d’autres ont analysé celles issues d’autres pays (Taïwan et France)^3,5. Une méta-analyse a ensuite regroupé l’ensemble des données disponibles⁶.

Le tableau ci-contre présente les différentes études et leurs données principales dans l’ordre de publication. Elles ont toutes pris comme groupe contrôle les enfants dont le père était traité par le lévétiracétam ou la lamotrigine.

La méta-analyse, incluant l’étude à l’origine de l’alerte¹ et les études menées à Taïwan³ et en France⁵, montre (comme l’indique la figure 1) une augmentation significative du risque de troubles neurodéveloppementaux (de 24 % ; intervalle de confiance à 95 % : 7 % à 44 %) chez les enfants dont les pères avaient pris du valproate, par rapport à ceux dont les pères avaient pris de la lamotrigine ou du lévétiracétam.

Cependant, lorsqu’on remplace, dans la méta-analyse, les données de chaque pays nordique issues de l’article initial de Colas et al.¹ par les résultats des études plus récentes conduites dans chaque pays, l’augmentation du risque de trouble neurodéveloppemental (de 11 % ou 12 %) n’est plus significative – que l’on remplace les données norvégiennes de Colas et al. par celles de Meng et al. (figure 2) ou par celles de Razaz et al. (figure 3).

Même si cette augmentation du risque non significative de 11 % ou 12 % était bien réelle, ceci signifierait que pour 8 ou 9 enfants ayant à la fois une exposition paternelle au valproate et un trouble neurodéveloppemental, un seul devrait son trouble à cette exposition. Ceci supposerait en outre que les ajustements statistiques aient éliminé toutes les différences systématiques susceptibles d’exister entre les familles dont les enfants ont eu une exposition paternelle aux antiépileptiques comparés.

Les résultats des études menées à partir des données de chaque pays nordique sont donc discordants : le risque est nettement plus élevé dans l’étude ayant conduit à l’alerte¹ que dans les travaux réalisés ultérieurement dans ces mêmes pays^2,3,4. Les naissances étudiées portent à peu près sur les mêmes périodes. Cependant, l’étude initiale a inclus un nombre nettement plus faible d’enfants avec exposition paternelle au valproate que les travaux plus récents, comme le montre le tableau.

Christensen et al. annoncent une méta-analyse évolutive et concluent que des analyses complémentaires sont indispensables pour comprendre les raisons, méthodologiques ou liées aux données, qui expliquent les divergences entre les résultats de la première étude et ceux des travaux successifs de conception similaire. Mais il faudra peut-être attendre les résultats du projet collaboratif⁷ annoncés pour mars 2028 pour disposer de données plus solides.

À l’heure actuelle, il est impossible de savoir si les enfants ayant eu une exposition paternelle au valproate ont un peu plus souvent des troubles neurodéveloppementaux que les autres enfants. En conséquence, il ne paraît pas légitime d’alerter les familles sur la base de données aussi incertaines.