Très efficaces sur la perte de poids, les analogues du GLP- 1 pourraient-ils aussi intégrer l’arsenal thérapeutique de la stéatopathie hépatique métabolique ? C’est ce que suggère un grand essai randomisé conduit dans près de 40 pays dont les résultats viennent de paraître dans le NEJM.

La stéatopathie hépatique métabolique est l’hépatopathie chronique la plus répandue au monde, touchant jusqu’à un tiers de la population générale dans certains pays – et davantage encore les patients en surpoids ou obésité. Sa forme agressive, la MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, anciennement nommée NASH), se caractérise par la présence d’une stéatose avec inflammation lobulaire et ballonisation des hépatocytes, favorisant l’accumulation de fibrose dans le parenchyme hépatique avec évolution vers la cirrhose et ses complications (insuffisance hépatique, ascite, rupture de varice, hépatocarcinome).

La réduction pondérale par des mesures hygiénodiététiques reste la stratégie thérapeutique principale aujourd’hui. En outre, pour les patients chez qui elle est indiquée, la chirurgie bariatrique est efficace pour faire régresser la MASH, mais n’a pas la même efficacité vis-à-vis de la fibrose sévère. Quant aux traitements médicamenteux, seul le resmétiron est actuellement autorisé (avec une AMM accélérée mais pas encore totale aux États-Unis, et pas disponible en Europe), tandis que d’autres molécules sont encore à l’étude.

Ainsi, l’utilisation des nouveaux traitements médicamenteux de l’obésité que sont les aGLP- 1 peut être intéressante dans cette indication.

Une équipe internationale de chercheurs, incluant l’Inserm, a conçu un essai de phase III randomisé, contrôlé par placebo et à double insu pour évaluer l’efficacité de l’une de ces molécules, le sémaglutide, dans le traitement de la MASH. Les résultats d’une analyse intermédiaire, qui viennent d’être publiés dans le NEJM, sont encourageants.

Les patients sous sémaglutide ont des taux deux fois plus importants de régression de la MASH

Entre mai 2021 et avril 2023, près de 1 197 adultes ont été recrutés dans 253 centres situés dans 37 pays. Les participants avaient une MASH histologiquement documentée et une fibrose hépatique modérée à sévère (stade 2 ou 3). L’obésité concernait 73 % des participants ; le diabète de type 2, 56 % d’entre eux.

Ils ont été aléatoirement répartis selon un ratio 2 :1 pour recevoir, pendant 5 ans : soit 2,4 mg de sémaglutide en une injection sous-cutanée hebdomadaire, soit un placebo, en plus des traitements standard pour la MASH (règles hygiénodiététiques) et les comorbidités associées. La grande majorité des patients du groupe sémaglutide (88 %) ont maintenu la dose de 2,4 mg/semaine (après une période de titration de 16 semaines) jusqu’à la semaine 72 de traitement, qui était le moment pris pour effectuer l’analyse intermédiaire. Les résultats de cette dernière portent sur les 800 premiers patients inclus.

Les critères d’évaluation principaux de cette première analyse étaient, d’une part, la régression de la MASH (définie par un score NAS de 0 pour la ballonisation hépatocytaire et de 0 à 1 pour l’inflammation) sans aggravation de la fibrose hépatique et, d’autre part, la réduction de la fibrose – définie par un recul d’au moins un stade sur une échelle de fibrose allant de 0 à 4 (où 4 = cirrhose) – sans aggravation de la MASH.

À la semaine 72, la régression de la MASH a été observée chez 63 % des patients du groupe sémaglutide contre 34 % dans le groupe placebo, avec donc une différence de 29 points de pourcentage (IC 95 % : 21,1 à 36,2 ; p < 0,001). Pour la réduction de la fibrose hépatique, les proportions de patients étaient respectivement de 37 % et 22 %, avec donc une différence de 14 points en faveur du sémaglutide (IC 95 % : 7,5 à 21,3 ; p < 0,001).

Concernant les effets indésirables, 86 % des participants sous sémaglutide en ont rapporté, contre 80 % de ceux prenant un placebo, les troubles gastro-intestinaux étant les plus courants dans les deux groupes ; les EI graves ont concerné 13 % des patients dans chaque groupe. Les nausées, diarrhées, les vomissements et la constipation étaient plus fréquents dans le groupe sémaglutide, mais l’incidence de pancréatite aiguë était similaire dans les deux groupes.

Les résultats intermédiaires de cet essai montrent donc que le sémaglutide permet une amélioration de deux aspects de la maladie : la stéatohépatite et le stade de la fibrose. En effet, l’utilisation de ce médicament, qui s’est traduit dans l’amélioration de plusieurs paramètres cardiométaboliques (perte de poids, contrôle glycémique, insulinorésistance), peut aider à contrer le dysfonctionnement métabolique à l’origine de cette pathologie. 

L’essai se poursuit pour évaluer les effets sur la survie sans cirrhose après 5 ans de suivi.

Pour en savoir plus :
Sanyal AJ, Newsome PM, Kliers I, et al. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis.  N Engl J Med 30 avril 2025.
Lire aussi
Nobile C. NAFLD/NASH : chez qui prescrire un FIB- 4 ? quand adresser ?  Rev Prat (en ligne) 30 novembre 2023.

Dans cet article

Ce contenu est exclusivement réservé aux abonnés

Une question, un commentaire ?