Stratégie de prévention des infections invasives à méningocoques

La « méningite cérébrospinale » et plus généralement les infections invasives à méningocoques (IIM) ont toujours été une hantise pour les populations concernant leurs enfants et pour les professionnels de santé en raison de leur rapidité d’évolution et de leur gravité potentielle. La vaccination contre les méningocoques est à ce jour le moyen de prévention le plus efficace. Elle doit s’adapter à l’épidémiologie. Elle est complétée par l’antibioprophylaxie autour d’un cas.

Les méningocoques sont des germes dits « encapsulés », limités par une capsule dans laquelle se situe l’antigène spécifique, polysaccharidique, de chacun des sérogroupes dénommés par des lettres majuscules. Les sérogroupes A, B, C, W, X et Y sont responsables de plus de 90 % des IIM. La présence de cet antigène dans le corps humain induit la production d’anticorps (AC) bactéricides. Les enfants de moins de 2 ans, du fait de leur immaturité immunitaire, sont incapables de produire des AC contre les polysaccharides. Cela explique la forte incidence des infections à méningocoques dans cette tranche d’âge. Les antigènes polysaccharidiques sont des antigènes dits T-indépendants, ne faisant intervenir que les lymphocytes B. Les premiers vaccins efficaces sont apparus avec la maîtrise du procédé dit « de conjugaison », qui consiste à lier chimiquement de façon stable le polysaccharide spécifique de sérogroupe avec une protéine, dite porteuse, pouvant varier d’un vaccin à un autre. Ainsi conjugué, l’ensemble protéine-polysaccharide acquiert les propriétés immunologiques de la protéine, c’est-à-dire celles d’un antigène T-dépendant, faisant intervenir une coopération des lymphocytes T (CD4 + helper) avec les lymphocytes B. Cette conjugaison permet une production d’AC dès l’âge de 6 semaines en quantité plus importante, de meilleure qualité (meilleure affinité), induit une mémoire immunitaire et agit sur le portage nasopharyngé des méningocoques. Ces vaccins conjugués sont susceptibles d’induire non seulement une protection individuelle chez les sujets vaccinés mais aussi une protection collective chez les non-vaccinés du fait de leur action sur le portage et de la diminution de la circulation du pathogène qui en découle. 

Le prototype de ce type de vaccin a d’abord été le vaccin contre Haemophilus influenzae de type b, introduit dans le calendrier vaccinal en 1992, qui s’est révélé rapidement très efficace. Cette expérience positive a permis la mise au point du vaccin contre le méningocoque C conjugué, puis des vaccins conjugués tétravalents ACWY. Un vaccin contre le méningocoque A conjugué a été également élaboré, destiné à vacciner les enfants de la région du globe qui va du Sénégal à l’Éthiopie, dénommée « ceinture méningitique », dans laquelle l’incidence des méningites à méningocoques, principalement dues au sérogroupe A, était la plus élevée. Les essais de fabrication d’un vaccin contre les méningocoques B par le procédé de conjugaison ont tous été des échecs du fait d’une parenté antigénique entre le polysaccharide spécifique B et certains polysaccharides de nos membranes neuronales. Ces échecs ont conduit à la mise au point d’un vaccin protéique. Des protéines antigéniques induisant la fabrication d’AC bactéricides ont été sélectionnées. Ce sont des protéines très conservées donc peu sujettes aux mutations. Elles sont nécessaires à la survie et à la virulence de la bactérie. A trois de ces protéines il a été ajouté une OMV (Outer Membrane Vesicle) contenant la porine A extraite d’une souche de Nouvelle Zélande pour constituer le vaccin 4CMenB. Un autre vaccin méningococcique B existe, constitué d’une seule protéine (fHbp) de deux sous famille A et B. Il n’a l’AMM qu’à partir de 10 ans. Ces vaccins contre le méningocoque B s’affranchissent de la spécificité des polysaccharides

Trois raisons au moins justifient la vaccination contre les IIM : elles sont imprévisibles, de diagnostic difficile à leur début, et graves. 

Les IIM peuvent frapper n’importe qui, n’importe quand et elles peuvent avoir une évolution foudroyante en quelques heures. Elles touchent avant tout des sujets sans pathologie sous-jacente même si des facteurs de risque ont pu être mis en évidence.

Un travail effectué au Royaume-Uni¹ concernant une série de 448 enfants âgés de 0 à 16 ans atteints d’une infection méningococcique prouvée, dont 103 décédés, a montré que, sur les 324 enfants vus par un médecin généraliste, seulement 51 % avaient été adressés à l’hôpital. Ceci est dû au fait que dans les six à huit premières heures les signes n’avaient rien de spécifique : fièvre, irritabilité, perte d’appétit, nausées, maux de gorge, rhinorrhée, etc. Ce n’est qu’entre douze et quinze heures que survenaient les signes évocateurs : syndrome méningé, photophobie, douleur des membres, extrémités froides, purpura, etc. Lorsque les enfants étaient vus plus tard, entre seize et vingt-quatre heures : confusion, convulsions, choc septique, défaillance multiviscérale, et parfois décès ont été le plus souvent rapportés. Le délai médian d’admission à l’hôpital était de dix-neuf heures (dans une infection ou chaque heure compte).

Une étude française récente, effectuée à partir des données du Système national d'information inter-régimes de  l'Assurance maladie (Sniiram) de 2012 à 2017 confirme cette difficulté.² Sur les 3 252 cas d’IIM tous âges et tous sérogroupes confondus répertoriés durant cette période, 28,2 % ont consulté au moins un médecin généraliste, un pédiatre, un médecin hospitalier ou un service d’urgence dans les trois jours qui ont précédé leur admission pour IIM.

La mortalité des IIM reste supérieure à 10 % et ceci depuis plus de vingt ans malgré les progrès de la réanimation et de l’antibiothérapie. Elle a été évaluée à 12,9 % au cours des six ans de suivi dans l’étude du Sniiram, variable d’un sérogroupe à l’autre, et plus élevée pour le sérogroupe W, tenant à la fois aux difficultés diagnostiques et à la virulence de certains clones bactériens.

Les séquelles sont fréquentes et augmentent avec la durée du suivi. Elles sont neurologiques (déficit moteur, ataxie, paralysie des nerfs crâniens, épilepsie…), sensorielles (la surdité est une des séquelles les plus fréquentes), cognitives et psychiatriques (troubles des apprentissages, déficit cognitif, déficit neurodéveloppemental, désordres neuropsychiatriques). Elles peuvent être aussi systémiques et orthopédiques : nécrose tissulaire, amputation allant d’un segment de membre aux quatre membres, altération d’un cartilage de croissance à l’origine de troubles orthopédiques nécessitant une adaptation tout au long de la croissance, parfois insuffisance rénale. L’étude du Sniiram montre que 23,3 % des cas ont au moins une séquelle mise en évidence durant la période de suivi de six ans. 

Une étude nationale suédoise³ de type cas-contrôle concernant les méningites bactériennes de l’enfant (moins de 18 ans) d’une durée médiane de suivi de 23,7 ans (IQR : 12,2 : 30,4) précise qu’à long terme les risques de séquelles les plus élevés sont les troubles du comportement et de la gestion des émotions, la surdité et les anomalies de la vision. Globalement 29 % des enfants ont au moins une des séquelles étudiées.

La recommandation vaccinale était depuis 2010 de faire une dose de Men C à l’âge de 12 mois avec un rattrapage jusqu’à l’âge de 24 ans. Dans cette stratégie, les nourrissons de moins de 1 an devaient être protégés par la vaccination des adolescents et des jeunes adultes du fait de l’activité du vaccin sur le portage des souches. Cette stratégie a été un échec, qui s’est traduit par une augmentation du nombre des cas d’IIMC chez les enfants de moins de 1 an entre 2011 et 2016. Cet échec s’explique par le très mauvais taux de couverture vaccinale (CV) obtenu chez les 15 - 19 ans (23 %) et les 20 - 24 ans (6,6 %) au 31 décembre 2015.4 Une stratégie similaire avec une vaccination à 12 mois et un rattrapage jusqu’à 18 ans avait été un succès aux Pays-Bas mais avec un taux de CV de plus de 90 % dans l’ensemble de la cible vaccinale.5 Devant cet échec dû à la non-vaccination des adolescents et/ou jeunes adultes, une injection de vaccin méningococcique C conjugué a été introduite à l’âge de 5 mois dans le calendrier vaccinal 2017 tout en maintenant la dose à 12 mois.

Les recommandations françaises jusqu’en 2024 ne concernaient que les personnes à haut risque d’IIM que sont :

• les personnels des laboratoires de recherche travaillant spécifiquement sur les méningocoques ;
• les sujets exposés transitoirement aux méningocoques A, W, Y, la vaccination devant alors être réalisée au plus tard dans les dix jours suivant l’hospitalisation du cas index ;
• les personnes se rendant au pèlerinage de La Mecque (Hadj ou Umrah) ou dans une zone d’endémie à méningocoque A, Y ou W notamment dans la ceinture de la méningite en Afrique subsaharienne dans les conditions suivantes : au moment de la saison sèche ou dans toute autre zone où sévit une épidémie, avec un contact étroit et prolongé avec la population locale ; la vaccination devant être réalisée au moins dix jours avant le départ ;
• les sujets devant pouvoir bénéficier d’une protection durable et étendue vis-à-vis d’un nombre de sérogroupes élargi de méningocoques, soit les sujets :
  • atteints d’un déficit en fraction terminale du complément ou qui reçoivent un traitement anti-C5A,
  • présentant un déficit en properdine,
  • avec une asplénie anatomique ou fonctionnelle,
  • ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Compte tenu des données épidémiologiques récentes (augmentation des cas d’IIM de sérogroupe W et de sérogroupe Y (voir l'article de M. Taha), plusieurs pays ont introduit les vaccins ACWY dans leur calendrier vaccinal et ont pu évaluer leur efficacité. Les données disponibles sur l’impact en vie réelle des vaccins tétravalents, issues des études récentes conduites dans les pays ayant mis en place la vaccination (au Royaume-Uni, aux Pays-Bas, au Chili et en Australie) montrent un bénéfice direct de cette vaccination chez les personnes éligibles, en particulier sur le taux d’incidence des cas d’IIM dues au sérogroupe W. Les données d’impact indirect, relevées dans les différentes études, montrent également un bénéfice indirect dans les populations non vaccinées.^6,7 Aux Pays-Bas, par exemple,⁸ où la couverture vaccinale était de 93 % et 86 % respectivement chez les nourrissons de 14 mois et les adolescents de 14 à 18 ans, une réduction du taux d’incidence des cas d’IIM dues au sérogroupe W de 82 % (intervalle de confiance à 95 % [IC à 95 %] : 18 ; 96) a été observée dans le groupe d’âge éligible à la vaccination et une réduction de 57 % (IC à 95 % : 34 ; 72) a été observée dans le groupe d’âge non éligible à la vaccination (adultes âgés de 45 - 64 ans et ceux âgés de 65 ans et plus).

Les profils de tolérance des différents vaccins tétravalents sont similaires, quelles que soient la formulation et la population concernée (enfants et adolescents), en primovaccination ou en rappel.⁶ Une méta-analyse, publiée en 2023,⁹ confirme la sécurité d’emploi des vaccins tétravalents et l’absence de différence entre les différentes formulations en termes de sécurité d’emploi.

Recommandations 2024 des vaccins tétravalents ACWY

Compte tenu de l’augmentation des IIMW et IIMY et des résultats rapportés dans les pays ayant mis en place cette vaccination, les recommandations françaises sont désormais les suivantes⁶ : ‒ la vaccination Men ACWY remplace la vaccination contre le méningocoque C chez le nourrisson et devient obligatoire.¹⁰. Dans les 6 premiers mois de vie, un vaccin est disponible à partir de 6 semaines, mais il nécessite 2 injections à 2 mois d’intervalle chez les moins de 6 mois. À partir de l’âge de 6 mois une seule dose est nécessaire avant un an. Dans tous les cas, un rappel doit être fait à 12 mois. Ce rappel peut être effectué par l’un des 2 vaccins ayant l’AMM à cet âge qui sont considérés comme interchangeables.¹¹ À partir de l’âge de 12 mois, une seule dose de vaccin Men ACWY est nécessaire ; 

• cette vaccination est également recommandée chez les adolescents chez qui les trois vaccins Men ACWY disponibles peuvent être utilisés. Une seule dose suffit. Le deuxième pic d’IIM couvrant l’âge de 15 à 25 ans et la durée actuellement connue de l’efficacité des vaccins tétravalents conjugués ACWY étant d’au moins dix ans, l’âge de la vaccination est recommandé dans l’intervalle 11 - 14 ans qui est déjà un rendez-vous vaccinal pour les vaccins tétravalents dTcaP et papillomavirus ;
• il est par ailleurs recommandé d’effectuer un rattrapage (une seule dose) chez les adolescents et jeunes adultes âgés de 15 à 25 ans. Ce rattrapage est essentiel dans la stratégie vaccinale. Sachant que les adolescents et les jeunes adultes constituent le réservoir des méningocoques, la vaccination de cette population diminue la circulation des méningocoques du fait de son efficacité sur le portage et contribue à la protection des non-vaccinés ;
• il est recommandé de faire un rappel à 5 ans dans les populations à risques.

La recommandation française depuis 2022 est de vacciner tous les nourrissons jusqu’à 24 mois contre les IIMB par le vaccin protéique 4CMenB. Cette vaccination est également recommandée chez les sujets à haut risque d’IIM et leur entourage.

Le Royaume Uni a été le premier à vacciner les nourrissons (cohorte de 650 000 enfants) suivant un schéma 2 + 1 à M2, M4, M12 en co-administration avec un hexavalent, le vaccin conjugué pneumococcique 13 valent (VPC13), et le vaccin rotavirus pour les deux premières doses, le vaccin triple rougeole, oreillons, rubéole (ROR) et un vaccin Hib/MenC pour le rappel. La tolérance de ce vaccin a été étudiée sur plus d’un million d’enfants.¹² Compte tenu du nombre d’antigènes administrés le même jour, les Anglais préconisent une prophylaxie par le paracétamol (une dose au moment de l’injection puis six heures et douze heures plus tard) après avoir vérifié que cette prophylaxie ne modifie pas l’immunogénicité des différentes valences administrées. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont locaux (douleur, parfois nodule) et une fièvre dans environ 40 % des cas. Il n’y a pas eu d’effet indésirable grave rapporté. La réactogénicité n’a pas entravé la réalisation d’un schéma vaccinal complet.⁹ Plus de 70 millions de doses ont maintenant été distribuées confirmant une bonne tolérance de ce vaccin.

L’efficacité du 4CMenB a été évaluée en vie réelle. Introduit en Angleterre en 2015, la CV a été rapidement élevée : 92,5 % pour 2 doses à 12 mois et 87,9 % pour 3 doses à 2 ans en 2018. Suivant une méthodologie avant/après, cas attendus/cas observés, les cas d’IIMB ont diminué de 75 % dans la cible vaccinale durant les trois années qui ont suivi l’introduction du vaccin.¹³ Une réévaluation récente suivant une méthodologie différente a montré une efficacité pour trois doses de 80,1 % (ICB 95 % : 70,3 ; 86,7).¹⁴

D’autres études ont confirmé une efficacité comparable.⁶ En Italie, à partir de l’étude cas-témoins, l’efficacité vaccinale (EV) de la vaccination complète dans les six régions est de 95,6 % (IC95 % : 71,7 - 99,1).¹⁵ Cette étude a par ailleurs montré qu’il fallait bien faire les deux premières doses avant l’âge de 6 mois. Le fait de les décaler entre 6 et 12 mois faisait perdre 20 à 30 % d’efficacité. 

En Australie, où cette vaccination est recommandée en deux doses chez les adolescents, la réduction du nombre de cas dans cette population a été évaluée à 71 % (IC95 % : 15 - 90).¹⁶

Enfin, en Espagne, ¹⁷ une étude cas-témoin montre une EV d’une vaccination complète vis-à-vis des IIM B de 71 % (IC95 % : 57 - 87). Dans cette étude l’EV vis-à-vis des IIM tous sérogroupes confondus est de 76 % (IC95 % : 57 - 87) et chez les enfants de moins de 24 mois de 88 % (IC95 % : 68 - 95).

Ce vaccin n’est pas efficace sur le portage des souches.^18,19

En 2024 la vaccination contre le méningocoque B est devenue obligatoire chez les nourrissons en France.¹⁰ L’obligation vaccinale sera effective à partir du 1^er janvier 2025. Il n’y a pas de recommandation de vaccination des adolescents mais une demande de remboursement du vaccin pour les sujets de 15 à 25 ans qui en feront la demande.

Il est recommandé de faire un rappel à cinq5 ans dans les populations à risque.

L’antibioprophylaxie²⁰ a pour but d’éradiquer le portage de la souche chez les sujets contacts du cas index, de prévenir la diffusion de la souche dans la population et de réduire le risque de cas secondaires. Les sujets contacts sont les personnes exposées directement aux sécrétions rhinopharyngées d’un cas dans les dix jours précédant l’hospitalisation. En pratique, les personnes vivant au domicile et/ou ayant eu un contact à moins d’un mètre.

Elle doit être réalisée dans les plus brefs délais, si possible dans les vingt-quatre à quarante-huit suivant le diagnostic. Elle n’a plus d’intérêt au-delà de dix jours après le dernier contact avec le cas index.

Elle repose sur une antibiothérapie efficace sur Neisseria meningitidis ayant des concentrations salivaires supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie. Son action doit être rapide et prolongée. L’antibiotique qui répond le mieux à ces critères est la rifampicine. Elle se donne par voie orale pendant deux jours à la dose de 600 mg deux fois par jour chez l’adulte, 10 mg/kg (sans dépasser 600 mg) chez le nourrisson et l’enfant, 5 mg/kg deux fois par jour chez le nouveau-né (moins d’un mois).

En cas de contre-indication ou de résistance documentée et confirmée à la rifampicine, ou en cas d’infection répétée dans une même communauté : ciprofloxacine par voie orale en dose unique, 500 mg chez l’adulte, 20 mg/kg chez l’enfant sans dépasser 500 mg, ou ceftriaxone par voie injectable en dose unique ; adulte : 500 mg, nouveau-né, nourrisson, enfants : 125 mg.

Les personnes ayant été en contact avec les sujets contacts du cas index ne sont pas considérées comme à risque.

Nous disposons de vaccins, armes dont l’efficacité est démontrée sur le terrain et dont la tolérance est acceptable pour lutter contre les IIM, infections imprévisibles, au diagnostic difficile à leur début, grevées d’une létalité importante et de lourdes et fréquentes séquelles. La vaccination est de loin la méthode la plus efficace. L’évolution récente de l’épidémiologie des IIM a conduit à modifier les recommandations. La vaccination Men ACWY remplace la vaccination Men C chez le nourrisson, chez qui elle devient obligatoire de même que la vaccination Men B. La vaccination Men ACWY est par ailleurs recommandée chez l’adolescent à 11 - 14 ans avec un rattrapage pour les 15 - 25 ans.