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Depuis les années 1950, des médicaments efficaces sont apparus pour traiter le délire, les hallucinations et l’agitation. Initialement nommés neuroleptiques, ils sont aujourd’hui regroupés sous la dénomination « antipsychotiques », terme qui souligne le fait que si leur indication principale est la schizophrénie, ils sont tout autant utiles pour traiter les symptômes psychotiques d’autres troubles mentaux, et notamment des troubles de l’humeur. Si depuis ces années, un nombre considérable d’antipsychotiques ont été mis sur le marché, peu de progrès sont intervenus concernant leur efficacité ou un mode d’action original. En revanche, des progrès notables ont été réalisés en termes d’optimisation de leur utilisation, d’amélioration de leur tolérance neurologique et de leur sécurité d’emploi, et dans leur intégration dans des stratégies globales de prise en charge. Les antipsychotiques ne sont pas les seuls psychotropes utilisés dans le traitement de la schizophrénie, mais nous verrons que leur utilisation doit être, pour certains, raisonnée.

Antipsychotiques

Mode d’action pharmacologique

Les antipsychotiques ont pour propriété commune de bloquer la transmission dopaminergique.1 Les neurones dopaminergiques ont leurs corps cellulaires situés dans le mésencéphale au niveau de la substance noire et de l’aire tegmentale ventrale avec des projections vers le striatum moteur et limbique, l’amygdale, le cortex antérieur et l’hypophyse (v. figure). Le fait que ces molécules soient toutes des antagonistes ou agonistes partiels des récepteurs D2/D3 de la dopamine explique leurs propriétés pharmacologiques. En effet, les symptômes positifs (délires…, v. page 36) et les hallucinations sont la résultante d’une hyperdopaminergie mésostriatale, ce qui explique l’efficacité de ces molécules sur ce type de symptômes et leurs effets beaucoup plus restreints sur les autres dimensions de la schizophrénie qui ne sont pas dépendantes de la dopamine. De la même façon, le blocage de la voie nigrostriée explique les symptômes neurologiques de ces molécules (akinésie, rigidité, mouvement anormaux). L’effet hypophysaire du blocage de la transmission dopaminergique qui va augmenter la prolactine explique les effets indésirables que sont la gynécomastie et la galactorrhée.

Différentes classes d’antipsychotiques

Actuellement, on classe les antipsychotiques en fonction de leur date de mise sur le marché en parlant d’antipsychotiques de première, deuxième et troisième génération (tableau 1), mais du point de vue de leur efficacité ils ne se différencient pas les uns des autres, à l’exception de la clozapine (v. encadré). S’il est communément admis que certaines molécules sont particulièrement actives sur les symptômes positifs (halopéridol, flupentixol, rispéridone), que d’autres ont des effets sédatifs majeurs (lévomépromazine, cyamémazine, olanzapine, clozapine) et que les autres ont des effet plus équilibrés, force est de constater qu’aucune recommandation internationale ne privilégie un antipsychotique particulier en fonction d’une cible symptomatique particulière.2

Effets indésirables des antipsychotiques

Les antipsychotiques sont des molécules qui sont associées à de nombreux effets indésirables qui sont le plus souvent gênants pour le patient.
Les effets neurologiques furent les premiers décrits et sont l’apanage principal des antipsychotiques de première génération. Il s’agit d’une rigidité parkinsonienne, associée à un tremblement bilatéral mixte de repos et d’attitude, de dyskinésies aiguës et tardives. Il n’est plus recommandé aujourd’hui d’utiliser les anticholinergiques en cas d’effet secondaire neurologique du fait du risque accru de dyskinésie tardive et de l’effet délétère sur les fonctions cognitives de ces molécules.
Un effet secondaire rare mais grave doit être connu, le syndrome malin des neuroleptiques, qui se présente comme une hyperthermie maligne avec rigidité extrapyramidale et syndrome dysautonomique.
L’ensemble des antipsychotiques est susceptible d’allonger l’espace QTc, ce qui nécessite de faire un électrocardiogramme avant l’institution du traitement et après son introduction.
La principale préoccupation en termes d’effets indésirables liés aux antipsychotiques concerne leurs potentiels effets métaboliques. Sur ce plan, tous les antipsychotiques n’ont pas les mêmes inconvénients, et ce sont ceux dont la dénomination se termine en -ine qui sont principalement incriminés. Ils sont à l’origine de syndromes métaboliques3 et augmentent le risque cardiovasculaire, avec prise de poids, survenue d’une hypertension artérielle, d’un diabète et d’une dyslipidémie. Ils imposent un calendrier strict de surveillance (tableau 2), la survenue d’une anomalie nécessitant la mise en place des mesures correctives recommandées en population générale. La schizophrénie est également l’indication d’une activité physique adaptée, cela devant faire l’objet d’une recommandation prochaine.

Conduite du traitement antipsychotique

L’introduction du traitement antipsychotique doit être précoce, dès que le diagnostic de schizophrénie est posé. Les doses recommandées lors des premiers épisodes psychotiques sont inférieures à celles utilisées lors de la suite de la prise en charge (tableau 3). Les premiers symptômes qui diminuent sont l’agitation, l'hostilité et l’insomnie et. Cette amélioration est obtenue habituellement en une semaine. Il faut plusieurs semaines pour obtenir un effet probant favorable sur les symptômes positifs et le reste de la psychopathologie. On s’accorde sur le fait qu’en 8 semaines on doit obtenir une réduction de 30 % de l’intensité des symptômes.
En cas de mauvaise tolérance initiale d’un antipsychotique ou d’une réponse insuffisante, il est recommandé de changer d’antipsychotique en préférant un antipsychotique au profil pharmacologique différent de celui de la molécule initiale. Si la deuxième séquence s’avère un échec, la clozapine est alors indiquée (v. encadré).
Il est important tout au long du traitement d’avoir le souci de rechercher la molécule ayant le meilleur rapport bénéfice-risque. Il est donc logique que des adaptations régulières dans le choix du médicament et la posologie soient envisagées.

Une aide : les différentes formes galéniques disponibles

Un degré d’opposition aux soins s’observe dans le traitement des schizophrénies avec, en conséquence, une observance thérapeutique variable. Des solutions galéniques originales ont été développées pour ceux qui ont des difficultés à prendre leur traitement. En phase aiguë, des formes gouttes, orodispersibles sont disponibles, diminuant le risque de non-observance. De la même façon, pour le traitement de maintenance, où la stricte observance est évaluée à moins de 50 % des patients, des formes à action prolongée administrable toutes les 2 semaines à tous les 3 mois sont disponibles.

Vers une utilisation raisonnée des autres psychotropes

Dépression et troubles anxieux sont fréquents dans la vie des patients souffrant de schizophrénie. Il est important de traiter ces épisodes pour améliorer leur qualité de vie et réduire le risque suicidaire. Si les antidépresseurs sont indiqués en cas d’épisode dépressif, en revanche la prescription des benzodiazépines se doit d’être la plus parcimonieuse dans la schizophrénie, car elle est associée à un risque accru d’abus, à des effets délétères sur les fonctions cognitives et à une augmentation du risque de comportements violents.
L’utilisation de régulateurs de l’humeur comme le lithium et les antiépileptiques doit être réservée aux formes les plus complexes.

Techniques de neuromodulation

L’électroconvulsivothérapie (ECT) est utilisée en urgence dans les formes catatoniques de la maladie lorsque le pronostic vital est en jeu et dans les formes résistantes à la clozapine. Il existe des résultats prometteurs de la stimulation répétitive magnétique transcrânienne (rTMS) dans le traitement des hallucinations auditives, voire des symptômes négatifs, de la schizophrénie.
Ainsi, les ECT sont proposées chez les patients souffrant de schizophrénie avec symptômes catatoniques ou ne répondant pas suffisamment à la clozapine.5
La rTMS a été essentiellement étudiée dans le traitement des hallucination auditives insuffisamment améliorées par les antipsychotiques avec des résultats prometteurs. Les recherches actuelles se centrent sur les protocoles de maintenance car cet effet est temporaire.6

Un enjeu : l’observance du traitement

Les antipsychotiques ont métamorphosé le pronostic des schizophrénies, permettant aujourd’hui d’avoir une vision plus positive du pronostic de cette maladie. Toutefois, les symptômes négatifs et cognitifs sont peu ou pas améliorés par les antipsychotiques. Pour autant, les stratégies de remédiation cognitive et de réhabilitation psychosociale ainsi que les psychothérapies adaptées permettent d’améliorer ces symptômes. L’un des enjeux majeurs de la conduite du traitement pharmacologique de la schizophrénie est d’assurer une bonne observance du traitement.
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La clozapine, un antipsychotique atypique

La clozapine a un mode d’action pharmacologique particulier qui la différencie des autres antipsychotiques. En effet, elle agit non seulement en bloquant la dopamine mais également en modulant les systèmes adrénergiques, sérotoninergiques, glutaminergiques et histaminergiques.

L’ensemble des méta-analyses montre que c’est l’antipsychotique le plus efficace.

Ses effets indésirables particuliers la font réserver aux patients n’ayant pas répondu à deux essais préalables avec deux antipsychotiques différents.

Les effets indésirables qui ont conduit à ces précautions sont le risque d’agranulocytose et de myocardite.

La clozapine a montré un intérêt particulier chez les patients avec suicidalité élevée ou comportements violents.

Une concentration plasmatique résiduelle de la clozapine supérieure à 400 ng/mL est associée à une réponse thérapeutique de meilleure qualité.

Les patients répondeurs à la clozapine continuent à voir l’intensité de leurs symptômes diminuer pendant au moins 1 an.

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Comment améliorer l’observance

La mauvaise observance aux traitements antipsychotiques est un problème réel dans la schizophrénie, touchant plus de 50 % des patients et étant à l’origine de la majorité des rechutes.

Les comorbidités addictives sont associées avec une mauvaise observance.

La non-observance peut être un signe de mauvaise efficacité du traitement antipsychotique.

Une mauvaise conscience de la maladie est un facteur de mauvaise observance qui peut être amélioré par les programmes d’éducation à la santé.

La monothérapie améliore l’observance.

La prise en compte des effets indésirables handicapant le patient permet d’améliorer l’observance.

Les formes à action prolongée peuvent améliorer l’observance.

Une bonne alliance entre le patient et son médecin est un facteur de bonne observance.4

Références
1. Guillin O, Berjamin C, Bendib B, Rothärmel M. Dopamine et schizophrénies. Les schizophrénies. Cachan : Éditions Lavoisier, 2019.
2. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013;382:951-62.
3. De Hert MA, van Winkel R, Van Eyck D, et al. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia treated with antipsychotic medication. Schizophr Res 2006;83:87-93.
4. Misdrahi D, Petit M, Blanc O, Bayle F, Llorca PM. The influence of therapeutic alliance and insight on medication adherence in schizophrenia. Nord J Psychiatry 2012;66:49-54.
5. Wagner E, Kane JM, Correll CU, Howes O, Siskind D, Honer WG, Lee J, Falkai P, Schneider-Axmann T, Hasan A; TRRIP Working Group. Clozapine Combination and Augmentation Strategies in Patients With Schizophrenia Recommendations From an International Expert Survey Among the Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group. Schizophr Bull. 2020 Dec 1;46(6):1459-1470.
6. Dollfus S, Jaafari N, Guillin O, et al. High-Frequency Neuronavigated rTMS in Auditory Verbal Hallucinations: A Pilot Double-Blind Controlled Study in Patients With Schizophrenia. Schizophr Bull. 2018 Apr 6;44(3):505-14.