Le cancer canalaire pancréatique, troisième cause de décès par cancer dans les pays occidentaux, se caractérise par un pronostic désastreux avec des options thérapeutiques inchangées depuis des décennies. Malgré l’émergence récente d’inhibiteurs du gène KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), comme le daraxonrasib (RMC- 6236) qui a montré une amélioration significative de la survie1 - 2, leur efficacité reste limitée par l’apparition rapide d’une résistance tumorale. L’objectif de cette étude était d’évaluer si la combinaison ciblée de 3 inhibiteurs agissant sur des nœuds indépendants des voies de signalisation du gène KRAS pouvait induire une régression tumorale durable et prévenir cette résistance.
Les chercheurs ont utilisé des modèles murins génétiquement modifiés reproduisant fidèlement la progression chez l’humain de l’adénocarcinome canalaire pancréatique (représentant 90 % des cancers du pancréas), ainsi que des xénogreffes dérivées de patients (Patient-derived xenograft, ou PDX) portant des mutations courantes (gènes KRAS, TP53, SMAD4, CDKN2A). Trois approches analytiques complémentaires ont été employées :
ablation génétique conjointe de RAF1 (voie aval de KRAS), EGFR (voie amont) et stat3 (voie orthogonale) via un système Cre-Lox, outil de génie génétique utilisé pour contrôler spatialement et temporellement l’expression ou l’inactivation de gènes spécifiques. Il permet de réaliser des modifications génétiques ciblées, comme des knockouts conditionnels (suppression d’un gène dans un tissu spécifique) ou des activations inductibles ;
validation pharmacologiquein vitro et in vivo avec daraxonrasib (inhibiteur pan-KRAS, 20 mg/kg/j), ciblant plusieurs isoformes oncogènes, afatinib (inhibiteur irréversible d’EGFR/HER2, 20 mg/kg/j), remplaçant l’ablation d’EGFR, et SD36 (PROTAC dégradant STAT3, 50 mg/kg/j), imitant l’ablation génétique de stat3 ;
évaluation de la toxicité (poids, histologie, numération sanguine) et de la durabilité de la réponse (suivi par échographie jusqu’à 300 jours post-traitement).
Les résultats, parus dans PNAS en décembre 2025,3 démontrent que l’ablation génétique conjointe de RAF1 EGFR et STAT3 induit une régression complète et permanente des tumeurs murines, sans récidive pendant plus de 200 jours. Aucune trace tumorale ou stromale n’a été détectée à l’analyse histologique. La trithérapie pharmacologique (daraxonrasib + afatinib + SD36) a reproduit ces effets : régression totale des tumeurs en 30 - 60 jours avec une survie prolongée sans récidive et efficacité similaire dans les modèles PDX humains, incluant des tumeurs porteuses de KRASG12D (mutation fréquemment présente chez les patients), avec disparition des lésions en moins de 60 jours. Concernant le mécanisme d’action, la résistance aux inhibiteurs de KRAS/EGFR est médiée par l’activation de STAT3 via la kinase FYN. L’inhibition de STAT3 restaure la sensibilité et induit une apoptose massive.
Aucun signe de toxicité systémique (poids stable, intégrité des épithéliums intestinaux, rénaux et pulmonaires, paramètres sanguins normaux) n’a été observé avec la trithérapie, contrairement à d’autres combinaisons testées, comme le dasatinib responsable d’hémorragies digestives fatales.
Cette étude démontre pour la première fois qu’une approche triciblée, bloquant simultanément les mutations des gènes KRAS, EGFR et STAT3, permet d’obtenir une régression tumorale complète et durabledans des modèles précliniques d’adénocarcinome canalaire pancréatique, sans résistance ni toxicité majeure. Ces résultats suggèrent que l’activation de STAT3 est un mécanisme central de résistance aux thérapies anti-KRAS/EGFR et que son inhibition conjointe pourrait transformer le pronostic de ce cancer agressif.
La transposabilité des doses (notamment d’afatinib, utilisée ici à 20 mg/kg/j, contre 0,6 mg/kg/j en essais cliniques) et la tolérance chez l’humain restent à valider. Par ailleurs, le SD36, bien qu’efficace, ne possède pas de propriétés pharmacocinétiques optimales pour un usage clinique. Son remplacement par des dégradeurs de STAT3 oraux (comme le KT- 333) ou d’autres inhibiteurs en développement sera nécessaire pour envisager des essais chez l’humain.
2. Orlen M, Vostrejs WP, Sor R, et al. T-cell dependency of tumor regressions and complete responses with RAS(ON) multi-selective inhibition in preclinical models of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Discov 2025;15(8):1697-716.
3. Liaki V, Barrambana S, Kostopoulou M, et al. A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance. Proc Natl Acad Sci U S A 2025;122(49):e2523039122.