Utilisation des cellules CAR-T en hématologie 

Le système immunitaire, et plus précisément le lymphocyte T, constitue une arme pour le traitement des cancers, et particulièrement des hémopathies malignes. L’apparition et le développement d’un cancer sont la conséquence de l’échappement des cellules malignes au contrôle de ces lymphocytes T. Depuis de nombreuses années, ces cellules font l’objet de développement de nouveaux médicaments. Par exemple, le nivolumab est un anticorps monoclonal ciblant une protéine (PD- 1) exprimée par le lymphocyte T. Son ciblage permet de lever l’inhibition acquise par le lymphocyte T au contact de la cellule maligne ; le lymphocyte T ainsi réactivé peut alors détruire la cellule maligne. Cette stratégie de ciblage des points de contrôle immunitaires (immune checkpoints) est efficace dans un certain nombre de cancers (poumon, mélanome, vessie). 

Un autre exemple d’utilisation des lymphocytes T comme outil thérapeutique est leur ciblage par un anticorps dit « bi-spécifique » capable de cibler le lymphocyte T et la cellule maligne : le glofitamab est un anticorps bispécifique ciblant le CD3 exprimé par le lymphocyte T et le CD20 exprimé par les cellules lymphomateuses ; il permet de recruter les lymphocytes T à proximité des cellules lymphomateuses, conduisant ainsi à leur destruction. Ces anticorps bispécifiques sont actuellement en développement, notamment dans les lymphomes, le myélome multiple et la leucémie aiguë lymphoblastique B.

Les lymphocytes T génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur reconnaissant une cible tumorale, appelés cellules CAR-T (chimeric antigen receptor T), ont été développés pour contrer l’inefficacité des lymphocytes T des patients atteints d’un cancer. L’idée est simple : lorsque les lymphocytes d’un patient sont défaillants, il est possible de les modifier génétiquement pour qu’ils expriment un récepteur capable de reconnaître les cellules malignes et, surtout, pour qu’ils s’activent et les détruisent.  

Le développement de ces nouveaux médicaments a été rendu possible par les progrès importants réalisés ces vingt dernières années dans le domaine de la biotechnologie, c’est-à-dire dans la capacité à modifier les gènes d’une cellule et à faire en sorte que cette modification n’altère pas son génome. L’autre révolution s’est faite sans bruit, dans une société pourtant peu encline au progrès des techniques de modification génétique : ces CAR-T sont bien des organismes génétiquement modifiés. Pourtant, l’apparition de ces traitements n’a pas réellement fait l’objet de débat, sans doute parce qu’ils sont utilisés dans des indications graves et que les résultats cliniques sont très favorables. Mais penser qu’il est possible de modifier nos propres cellules à des fins thérapeutiques (ou non) pourrait, en y réfléchissant bien, apparaître vertigineux.

La modification génétique du lymphocyte T permet de réaliser la transduction et l’expression de différents gènes (fig. 1) : 

• celui codant pour la partie extracellulaire du récepteur reconnaissant la cible tumorale. Il s’agit d’un gène qui code pour la partie variable d’une immunoglobuline (scFv), permettant une spécificité du ciblage. Les médicaments actuellement disponibles ciblent le CD19 pour les lymphomes B et les leucémies aiguës, et le BCMA (B-cell maturation antigen) pour le myélome. Les différents produits autorisés en France sont, pour les CAR-T anti-CD19 : l’axicabtagène ciloleucel (Yescarta), le tisagenlecleucel (Kymriah), le brexucabtagène autoleucel (Tecartus) et le lisocabtagène maraleucel (Breyanzi) ; pour les CAR-T anti-BCMA : l’idécabtagène vicleucel (Abecma) ;

• plusieurs autres codant pour la partie intracellulaire du récepteur, responsable de l’activation cellulaire. En fonction du type de gènes activateurs, on distingue plusieurs « générations » de CAR-T. Tous les produits disponibles aujourd’hui disposent du gène codant pour le CD3z et d’un gène de costimulation codant pour le CD28 ou le CD137. Il a été démontré qu’en fonction du type de protéine de signalisation CD3z-CD28 ou CD3z-CD137, les CAR-T ont des fonctionnalités différentes, mais ces différences ne semblent pas aujourd’hui avoir d’impact sur le choix des traitements.¹

Les cellules CAR-T sont actuellement autorisées en France dans le traitement des hémopathies suivantes :

• la leucémie aiguë lymphoblastique B (LAL B) chez les enfants et adultes en rechute post-allogreffe ou après au moins deux lignes de traitement ;

• le lymphome B diffus à grandes cellules en rechute ou réfractaire, à partir de la deuxième ligne de traitement en cas de rechute précoce (moins d’un an) ;

• le lymphome à cellules B du manteau en rechute ou réfractaire à partir de la troisième ligne de traitement incluant un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton ;

• le lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire à partir de la troisième ligne de traitement ;

• le myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant été exposé aux trois classes de traitement incluant un immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps monoclonal anti-CD38.

La France a été l’un des premiers pays européens à permettre une utilisation de ces médicaments. Du fait de leur coût (entre 250 000 et 400 000 euros) et de leurs effets indésirables potentiels, les autorités ont souhaité encadrer ces traitements par une réglementation précise. Ainsi, seuls les centres disposant d’une autorisation de l’agence régionale de santé sont habilités à les réaliser. Les exigences liées à cette autorisation relèvent essentiellement de la qualité : processus qualité en place, équipe multidisciplinaire, garde sur place, accès à une réanimation. Actuellement, 41 centres sont habilités à dispenser ces traitements, ce qui fait de la France le pays européen avec le meilleur accès aux cellules CAR-T.

L’ensemble des données d’efficacité et de toxicité est recueilli dans un registre prospectif nommé DESCAR-T. Ce registre a pour objectif de s’assurer de l’efficacité de ces traitements en vie réelle et de leur innocuité à long terme. Lors de la dernière actualisation du registre DESCAR-T, le 7 juillet 2025, 5 682 patients avaient reçu un traitement par cellules CAR-T en France, les indications les plus fréquentes étant les lymphomes B (4 394 patients), le myélome multiple (917 patients), puis les leucémies aiguës lymphoblastiques B (370 patients). 

Les cellules CAR-T anti-CD19 sont utilisées en deuxième ou troisième ligne de traitement, et non plus seulement chez des patients en rechute ou réfractaires.

En troisième ligne (indication historique), les cellules CAR-T permettent de guérir 40 % des patients ; alors qu’avec les traitements usuels, seuls 5 % des patients pouvaient espérer une guérison.²

En deuxième ligne dans une maladie réfractaire ou en rechute précoce (indication actuelle la plus fréquente), l’utilisation des cellules CAR-T permet de guérir environ 60 % des patients, contre 45 % avec une autogreffe de cellules souches.

Pour le myélome multiple, le traitement par cellules CAR-T ciblant l’antigène BCMA a obtenu une autorisation d’utilisation en 2024. Avant l’ère des cellules CAR-T, les patients en rechute ou réfractaires à trois familles de traitement avaient une survie globale médiane d’environ treize mois. Grâce au traitement par CAR-T, la médiane de survie est de l’ordre de quarante et un mois.

Ce résultat a également été observé en vie réelle avec le registre DESCAR-T : trois patients sur quatre sont encore vivants un an après le traitement par cellules CAR-T, et à vingt et un mois, 50 % des patients sont toujours vivants.³

Avant l’ère des CAR-T et des anticorps bispécifiques, les patients ayant une leucémie aiguë lymphoblastique de type B en rechute ou réfractaire avaient une médiane de survie de six à huit mois. 

Les deux traitements par cellules CAR-T autorisés dans cette pathologie sont le tisagenlecleucel (pour les patients de moins de 25 ans) et le brexucabtagène autoleucel (pour les patients de plus de 18 ans). Il a été montré que 84 % des patients ayant reçu du brexucabtagène autoleucel étaient encore en vie à un an, et 68 % après traitement par tisagenlecleucel.⁴ La survenue du syndrome de neurotoxicité associée au traitement par CAR-T (ICANS) et du syndrome de relargage cytokinique (Cytokine Release Syndrome [CRS]) est néanmoins plus sévère en cas d’utilisation du brexucabtagène autoleucel.

Le traitement par cellules CAR-T peut également être utilisé dans l’attente d’une allogreffe, pour maintenir une rémission sur le long terme.

La vérification de l’éligibilité à cette procédure est une étape initiale incontournable. Cette éligibilité doit impérativement être décidée lors d’une réunion de concertation pluridisciplinaire réunissant le médecin prenant en charge le patient et l’équipe qui prend la responsabilité de réaliser ce traitement. L’éligibilité repose sur les deux éléments suivants :

• respect de l’indication conformément aux autorisations de mise sur le marché et au remboursement du produit par la collectivité ;

• absence de comorbidités sévères permettant au patient de faire face aux éventuelles toxicités liées au traitement.

Une leucaphérèse est ensuite effectuée. Il s’agit de prélever les leucocytes du sang du patient : perfusé, son sang passe à travers une machine d’aphérèse, qui isole et recueille les leucocytes, tandis que les autres composants sanguins, comme les hématies et le plasma, sont restitués. Cette filtration continue du sang dure trois à six heures et s’opère en unité d’aphérèse. Les poches récoltées sont envoyées dans un laboratoire de production de cellules CAR-T en Europe ou aux États-Unis : il faut un délai moyen de dix-huit à trente-cinq jours pour la réalisation du processus, complexe et coûteux. 

La transduction (transfert de matériel génétique au sein des cellules) est réalisée à l’aide de vecteurs viraux (rétrovirus ou lentivirus) qui insèrent un transgène chimérique codant les différentes parties du récepteur CAR dans le génome des lymphocytes T. Les cellules CAR-T sont ensuite cultivées in vitro pour permettre leur expansion. 

Des conditions stériles sont nécessaires en laboratoire pour effectuer ces étapes, et de nombreux contrôles sont mis en place pour vérifier l’absence de contamination. 

Dans l’attente de la fabrication des cellules CAR-T, une chimiothérapie dite « d’attente »ou « de bridge » est administrée afin de contrôler au mieux la maladie avant la réinjection des cellules. Dans les cinq à sept jours précédant leur injection, une chimiothérapie lymphodéplétive est effectuée dans le but d’éliminer les lymphocytes T non fonctionnels et de permettre l’expansion in vivo des cellules CAR-T. 

Le patient est ensuite hospitalisé pour l’administration des cellules CAR-T. Les cellules sont administrées en une seule fois en moins de soixante minutes. Le patient est par la suite surveillé de manière rapprochée en soins critiques d’hématologie (fig. 2). 

Les toxicités sont essentiellement observées dans les dix à quinze premiers jours suivant l’injection. Au terme de cette période, le patient rentre à son domicile, mais reste en hospitalisation à domicile (HAD) ou en centre de soins de suite et de rééducation avec une surveillance rapprochée en consultation d’hématologie. Il doit être à moins de deux heures du centre de traitement jusqu’à un mois après l’injection afin de pouvoir s’y rendre rapidement en cas de complications.

Il s’agit d’une procédure coûteuse, dont le prix incluant la fabrication des cellules, la réinjection et la surveillance en soins critiques d’hématologie est estimé aux alentours de 400 000 euros.

Les différents types de complications sont résumés dans le tableau 1.

On distingue deux complications immédiates, qu’il est nécessaire de prendre en charge en urgence.

La toxicité la plus fréquente est le CRS. Il est lié au relargage de cytokines pro-inflammatoires (IFN-alpha, TNF-alpha et IL- 2) par les cellules CAR-T. Ces cytokines détruisent les cellules malignes mais activent également les monocytes, les macrophages et d’autres cellules immunitaires, entraînant un certain nombre de toxicités. 

Les symptômes du CRS peuvent apparaître rapidement, parfois quelques heures seulement après l’injection, mais le plus souvent dans les trois premiers jours. 

Il n’existe pas de signe spécifique du CRS ; on peut retenir toutefois que les symptômes sont ceux d’une infection grave, pouvant évoluer très rapidement vers un tableau de défaillance multiviscérale, le symptôme de premier plan étant la fièvre parfois élevée.⁵ 

Lespatients étant immunodéprimés, la prise en charge de ces CRS repose, dans tous les cas, sur une antibiothérapie et une gestion rigoureuse de la volémie. Dans certaines situations cliniques parfaitement identifiées, un traitement par anti-IL- 6 (tocilizumab) peut être administré ; il s’agit d’un traitement « symptomatique » qui permet d’atténuer l’intensité du CRS. Un traitement par déxaméthasone peut aussi être mis en place lorsque le syndrome inflammatoire généré par la libération de cytokines est trop important.

Une toxicité neurologique, appelée syndrome de neurotoxicité associé au traitement par CAR-T (ICANS), peut survenir en moyenne cinq jours après l’injection ; elle succède le plus souvent à un CRS et se manifeste, dans la majeure partie des situations, par une altération transitoire de l’attention ainsi que des fonctions cognitives avec un manque du mot. Plus rarement, il peut s’agir de troubles de la conscience, de parésies, de paralysies ou de convulsions.

Un traitement par corticoïdes, initié précocement, permet le plus souvent une récupération rapidement progressive.⁶ Le score ICE (Immune effector cell-associated encephalopathy) est évalué régulièrement afin de surveiller l’apparition de cette toxicité. Ce score permet une évaluation de l’orientation spatiotemporelle, de la capacité à nommer des objets, à suivre des ordres simples, à compter et à soustraire. L’apparition d’une dysgraphie est également évaluée avec une même phrase qui doit être réécrite chaque jour par le patient.

Il peut être parfois difficile de faire la part entre ICANS et méningo-encéphalite ou une progression de l’hémopathie au niveau cérébral. L’IRM et la ponction lombaire sont les examens à réaliser systématiquement dans ces situations pour ne pas méconnaître un diagnostic différentiel ; un électroencéphalogramme peut également être réalisé pour éliminer une crise d’épilepsie ou pour rechercher des signes évocateurs d’un ICANS. La déxaméthasone est le traitement de première intention dans ces situations afin de réduire le contexte inflammatoire. En cas d’échec, un anticorps anti-IL- 1 (anakinra) peut être utilisé.

Ces deux complications, CRS et ICANS, sont tout à fait spécifiques et nécessitent une réactivité importante, raison pour laquelle le traitement par CAR-T doit être réalisé dans des centres spécialisés et autorisés. Les collaborations étroites exigées avec les services de réanimation, de neurologie, d’infectiologie ainsi que la pharmacie conditionnent grandement l’efficacité de la procédure. De la même manière, la formation des équipes médicales constitue un élément clé de la réussite de tels traitements.

Cytopénies, infections et cancers secondaires sont les trois complications redoutées à moyen et long termes.

Les cytopénies surviennent dans le premier mois suivant l’injection des CAR-T et sont en partie liées à la chimiothérapie lymphodéplétive, à la chimiothérapie d’attente ou à la survenue d’un CRS – la production des cytokines de l’inflammation générant des cytopénies. Le nombre de lignes de traitement préalables pouvant altérer la moelle osseuse et la présence d’une hématopoïèse clonale sont deux facteurs qui contribueraient également à la survenue de cytopénie. 

En fonction de l’importance des cytopénies, il peut être nécessaire d’effectuer des transfusions de culots globulaires ou de plaquettes et d’initier des facteurs de croissance granulocytaire en cas de neutropénie. 

Dans la majeure partie des cas, les cytopénies régressent dans le mois qui suit l’administration du traitement. Cependant, il est possible que des cytopénies importantes persistent à plus d’un mois du traitement par cellules CAR-T. Cette situation concernerait entre 20 et 40 % des patients, et dans une étude en vie réelle, elle concernait 33 % des patients au-delà de trois mois.⁷ 

Le risque infectieux fait à la fois partie des complications immédiates et tardives ; l’incidence des infections dans les trente jours suivant l’administration des cellules CAR-T varie de 27 à 37 %.⁸ La pathologie sous-jacente, les traitements antérieurs, la lymphodéplétion, la neutropénie et l’usage de corticoïdes sont autant de facteurs de risque reconnus. Les principales infections sont bactériennes, plus rarement virales (cytomégalovirus), le risque fongique apparaît plus faible (excepté en cas d’utilisation prolongée de corticoïdes). En outre, il convient de ne pas sous-estimer le risque d’infection à long terme chez ces patients qui ont souvent une lymphopénie B (effet off-target) et une hypogammaglobulinémie. Le CD19 et le BCMA étant exprimés à la fois sur les cellules B malignes et non malignes, l’engagement des cellules CAR-T génère une déplétion des lymphocytes B et des plasmocytes ainsi qu’un déficit immunitaire secondaire avec une hypogammaglobulinémie. L’hypogammaglobulinémie associée au traitement par cellules CAR-T est variable en fonction de la pathologie et du type de cellules CAR-T utilisées : pour les lymphomes B diffus à grandes cellules traités par axicabtagène ciloleucel, elle est estimée entre 46 et 62 % un an après le traitement ; concernant les myélomes traités par cellules CAR-T anti-BCMA, elle se situerait entre 53 à 75 % un an après le traitement. 

Il n’existe pas de consensus en matière de vaccination après traitement par cellules CAR-T, mais il est recommandé d’effectuer les rappels des vaccinations anti-grippale (en période hivernale) et anti-Covid, trois mois après l’injection ; les vaccinations antipneumococciques et contre la diphtérie, le tétanos, la poliomyélite et la coqueluche sont à réaliser en fonction de la protection vaccinale. Il est conseillé d’attendre six mois après traitement par cellules CAR-T pour l’administration d’un vaccin inactivé et un an pour l’administration d’un vaccin vivant. 

Le risque de second cancer à la suite d’un traitement par cellules CAR-T est surveillé et semble modeste, selon les données actuelles, le bénéfice étant nettement en faveur du traitement. Ce risque a fait l’objet d’une alerte de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé en juillet 2024, à la suite de la description de 38 cas secondaires de lymphomes T. Ces cas concernaient différents types de lymphome à cellules T et ont été observés quelques semaines, voire plusieurs années après l’administration du traitement. La question de l’imputabilité des cellules CAR-T est importante et peut être évaluée par la présence du transgène dans les cellules malignes. Cette analyse a été réalisée pour moins de la moitié des lymphomes T rapportés, et le transgène n’était détectable que dans 7 cas.

Une étude de 2024 a exploré l’incidence des seconds cancers chez plus de 700 patients receveurs de cellules CAR-T et rapporte une incidence relativement faible.⁹ Il est donc difficile d’établir un lien de causalité, mais ces seconds cancers font l’objet d’une grande vigilance par les autorités de santé et doivent être signalés à la pharmacovigilance.