Vie, mort et résurrection des médicaments

Prédire, lors de l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) à un médicament, c’est-à-dire à sa naissance, ce que sera sa durée de vie et quelle sera sa fin tient de la gageure. Peut-être un retrait brutal du marché provoquera-t-il sa mort violente ou, devenu obsolète et moribond, disparaîtra-t-il discrètement dans l’indifférence  ? À moins que la découverte, parfois du simple fait du hasard ou grâce à l’intelligence artificielle, d’une nouvelle utilisation à laquelle on n’avait initialement pas songé ne le ressuscite ou, à tout le moins, n’en permette un repositionnement dans les stratégies thérapeutiques.

On peut supposer qu’un nouveau médicament d’efficacité prouvée contre une maladie grave, dans un contexte où les traitements disponibles sont insuffisamment performants, aura un bel avenir. À plus forte raison si ses premières années de mise à disposition ne révèlent d’effets indésirables ni trop nombreux ni trop graves. Mais il serait risqué, pour autant, de lui prédire une longue carrière. Car la sécurité d’emploi de tout médicament étant évaluée en permanence à la suite des notifications spontanées et enquêtes de pharmacovigilance, aucun d’entre eux n’est a priori à l’abri de réévaluations et de sanctions tardives défavorables. Il en résulte parfois des retraits du marché (à ne pas confondre avec un retrait de lot) pour la totalité ou seulement certaines de ses indications, qui représentent autant de «  morts violentes  », avec ou sans procès médiatiques et judiciaires, mais toujours moins dramatiques pour les produits que pour les victimes.¹ On garde en mémoire le cas exemplaire du thalidomide, prescrit aux femmes enceintes comme antinauséeux et sédatif mais, substance tératogène, responsable de nombreuses et dramatiques phocomélies (1961). 

Ont été notamment concernés par ces retraits  : le rofécoxib (2004), anti-inflammatoire non stéroïdien, pour effets indésirables cardiovasculaires  ; le rimonabant (2008), traitement des patients en situation d’obésité ou de surpoids, pour syndromes dépressifs  ; le benfluorex (2009, bien trop tardivement comme chacun sait) pour valvulopathies cardiaques  ; le dextropropoxyphène (2011), antalgique de palier 2, en raison de son utilisation à des fins suicidaires  ; l’indoramine (2013) dans la migraine, pour une balance bénéfices/risques défavorable  ; le sitaxentan (2011), traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, pour atteintes hépatiques graves…

Beaucoup plus surprenants sont les retraits pour inefficacité dans les suites rapprochées de l’obtention d’une AMM. Ce fut le cas de certains médicaments ayant bénéficié d’une approbation accélérée aux États-Unis ou d’une AMM conditionnelle dans l’Union européenne. Car à vouloir, sous pression sociétale, mettre le plus rapidement possible certains produits dits «  prometteurs  » à la disposition des patients sur de simples présomptions d’efficacité, on risque de les traiter avec des produits qui ne réussiront pas toujours à prouver formellement, dans les deux ou trois ans qui suivent, leur efficacité clinique. C’est ainsi que sur 253 nouveaux médicaments autorisés aux États-Unis selon des critères de jugement dits intermédiaires, il a été montré que 112 d’entre eux – dont certains ont été retirés – n’avaient pas pu démontrer ultérieurement, comme cela leur était imposé, de bénéfice clinique. De son côté, l’Agence européenne des médicaments a, pour les mêmes raisons, recommandé à la Commission européenne en 2023 et 2024, le retrait de quatre médicaments pourtant homologués dans le traitement du myélome, de la drépanocytose, de la maladie de Duchenne et de la cholangite biliaire primitive.²

Mais, pour la majorité des médicaments, la mort est plus douce  : c’est en quelque sorte une mort naturelle. Il s’agit au premier chef de produits anciens victimes de l’évolution du contexte scientifique. Dépassés, ils cèdent la place à de nouveaux médicaments parés du prestige de l’innovation, généralement plus efficaces, mieux tolérés ou de meilleure acceptabilité. Ainsi s’expliquent certaines disparitions discrètes de produits dont les volumes de vente se sont effondrés et dont les prix sont devenus dérisoires. Leurs fabricants n’ont plus aucun intérêt à en pérenniser la commercialisation, et l’attrait pour la nouveauté étant une loi constante de la consommation, ni le prescripteur ni le patient «  consommateur  » n’ont de raison de se mobiliser en leur faveur. 

Il en va de même pour des médicaments peu efficaces (homologués depuis longtemps sur des critères devenus obsolètes) et déremboursés, comme les premiers médicaments de la maladie d’Alzheimer ou de l’arthrose. Les principes actifs de certains d’entre eux se retrouvent parfois, sorte de compensation, dans des compléments alimentaires. Pourtant, en dépit de l’évolution des connaissances et d’aléas commerciaux défavorables, certains médicaments ont eu une étonnante longévité comme la colchicine, l’aspirine, la morphine, tous découverts avant 1914. 

Il est même des médicaments qui présentent des modalités de résurrection ou, pour employer une terminologie plus rigoureuse, de reviviscence. Sans faire référence au cas emblématique de l’aspirine passée du statut d’anti-inflammatoire à celui d’antiagrégant plaquettaire, il est bien établi que la découverte par hasard (sérendipité) ou la mise en exergue de nouvelles propriétés jusque-là inexploitées d’un ancien médicament dépassé ou moribond peut expliquer sa survie dans d’autres indications que les indications initiales et inciter à y recourir pour un autre usage. Et ce d’autant que son ancienneté l’a rendu «  rassurant  » pour sa sécurité d’emploi. C’est que les médicaments à effet pléiotrope ne sont pas rares et que nombre de facteurs causaux sont communs à plusieurs pathologies.³ De telles reconversions concernent de nombreux domaines, dont des cancers et des maladies dégénératives. 

Un exemple classique est celui du méthotrexate, passé du traitement de certaines maladies cancéreuses à celui de la polyarthrite rhumatoïde en 2006, supplanté depuis par les biothérapies. D’autres⁴ concernent le sildénafil, vasodilatateur développé contre l’hypertension artérielle, utilisé depuis dans les troubles de l’érection (1998), mais aussi l’arsenic passé du statut de pâte gingivale ou cutanée au traitement de la leucémie à promyélocytes (2002) ou encore le diméthylfumarate passé du psoriasis à la sclérose en plaques (2014). Le thalidomide a même été utilisé contre la lèpre (2008) et le myélome (2006). Ce type de reviviscence est aussi, d’une certaine manière, celui de la colchicine, au titre de ses propriétés anti-inflammatoires, dans les coronaropathies et les accidents vasculaires cérébraux, tandis que l’évolution des connaissances médicales permet actuellement, en repositionnant les bêtabloqueurs dans le postinfarctus du myocarde et les antagonistes de la vitamine K (AVK) face aux anticoagulants d’action directe, d’en tirer un meilleur parti.¹ 

Dans ces cas, l’évolution des connaissances et l’arrivée de nouveaux médicaments, loin de condamner irrémédiablement les anciens, auront permis d’en préconiser un usage plus ciblé et plus rationnel. On voit que le cycle de vie des médicaments peut réserver bien des surprises.