VRS : émergence de résistances au nirsévimab

Bien que le nirsévimab ait démontré une efficacité élevée dans les essais cliniques et les premières études en vie réelle^1,2, des travaux ont soulevé des inquiétudes quant à l’émergence de novo de variants d’échappement à ce traitement^3,4. Une nouvelle analyse a ainsi cherché à répondre à cette question en vie réelle, en utilisant des méthodes génotypiques et phénotypiques.

Cette étude observationnelle multicentrique nationale, menée dans 32 centres hospitaliers français entre septembre 2024 et avril 2025, portait sur 1 023 nourrissons de moins d’un an (35,87 % de sexe féminin ; âge moyen : 4,04 mois ± 3,23 pour ceux traités par nirsévimab et 4,36 mois ± 3,16 pour les non exposés) présentant une infection par le VRS confirmée par RT-PCR, indépendamment de l’administration de nirsévimab. Les sujets ont été identifiés via les bases de données des laboratoires de virologie hospitaliers, avec un recrutement équilibré entre exposés et non exposés au nirsévimab.

Les échantillons respiratoires ont été séquencés. Sur l’ensemble des nourrissons inclus, 858 (83,9 %) ont bénéficié d’un séquençage complet : 404 (47,1 %) étaient infectés par un VRS-A et 454 (52,9 %) par un VRS-B. La susceptibilité du VRS au nirsévimab a été évaluée par des tests invitro de neutralisation sur des isolats cliniques ainsi que par des essais fonctionnels évaluant l’effet de certaines mutations (substitutions) sur la capacité du nirsévimab à bloquer la fusion virale, étape clé pour l’entrée du VRS dans les cellules.

Les résultats, parus dans le Lancet Microbe en juin 2026⁵, montrent que les substitutions associées à la résistance (SAR) sont restées rares parmi les infections à VRS-A survenues malgré une prophylaxie par nirsévimab (1,0 %) mais étaient nettement plus fréquentes parmi les infections à VRS-B (12,5 %).

Cette résistance, beaucoup plus fréquente avec le VRS-B qu’avec le VRS-A, pourrait s’expliquer par des différences structurales entre les deux sous-types dans la protéine F, impliquée dans la fusion virale. Chez le VRS-A, une seule SAR a été identifiée (F :K209E), multipliant par 10,6 la quantité de nirsévimab nécessaire pour neutraliser le virus (niveau de résistance intermédiaire). Chez le VRS-B, la résistance s’est révélée à la fois plus fréquente et plus diversifiée : 12 des 23 virus résistants présentaient une substitution au niveau du résidu 208 de la protéine F : F :N208D, F :N208I, F :N208K, F :N208S ou F :N208Y. Trois d’entre elles (F :N208I, F :N208K et F :N208Y) entraînaient une résistance très élevée, multipliant par plus de 500 la concentration nécessaire pour neutraliser le virus.

D’autres substitutions, non décrites auparavant, ont également été associées à une résistance élevée, telles que la combinaison F :I64V/F :K65E, ainsi que F :K68I, F :L204S et F :P205S. En revanche, aucun virus résistant n’a été détecté chez les 439 nourrissons n’ayant pas reçu de prophylaxie.

Ces résultats montrent que des résistances au nirsévimab peuvent émerger sous pression immunitaire, principalement chez le VRS-B, avec une diversité moléculaire plus importante que précédemment décrite. La détection d’un variant près d’un an après l’administration suggère par ailleurs que des concentrations résiduelles d’anticorps pourraient favoriser leur sélection tardive.

L’impact clinique de ces résistances reste incertain mais leur faible prévalence globale et l’absence chez les non exposés sont rassurants. Une surveillance génomique prolongée est néanmoins recommandée.

À noter que cette étude, menée en milieu hospitalier, pourrait sous-estimer la circulation des variants résistants en population générale, les infections peu symptomatiques ou asymptomatiques échappant à cette surveillance.