En 2016, une nouvelle définition de la pancréatite chronique a été publiée, puis adoptée par les principales sociétés savantes. Elle définit la pancréatite chronique comme un syndrome fibro-inflammatoire chez des patients ayant des facteurs de risque génétiques, environnementaux (tabac et alcool principalement) et/ou autres, développant une réponse pathologique persistante à une lésion parenchymateuse ou à un stress.
Les caractéristiques de la pancréatite chronique avancée incluent, à des degrés divers, une atrophie parenchymateuse, de la fibrose, un syndrome douloureux, des dilatations et sténoses canalaires, des calcifications, une dysfonction exocrine-endocrine et de la dysplasie. Cette définition est liée à un modèle progressif et évolutif. En cas de diagnostic de pancréatite chronique, il est primordial d’effectuer une recherche exhaustive de tous les facteurs de risque. Cette recherche permet de fournir des informations sur les mécanismes sous-jacents, d’identifier des facteurs de risque modifiables ou non, ainsi que les cibles thérapeutiques potentielles, et de donner des informations pronostiques.
Cet article reprend largement ces recommandations ainsi que la liste pratique TIGAR-O (Toxic-metabolic, Idiopathic, Genetic, Autoimmune, Recurrent and severe acute pancreatitis, and Obstructive) permettant d’aider à la recherche des facteurs de risque et des causes de pancréatite chronique.1 - 3 Les causes et facteurs de risque à rechercher en cas de suspicion de pancréatite chronique coexistent dans plus de deux tiers des cas.
Il convient en préambule de noter que la pancréatite aiguë biliaire ne progresse pas vers une pancréatite chronique.4
Alcool et tabac : facteurs environnementaux les plus fréquents
La cause dominante de pancréatite chronique reste la consommation excessive d’alcool (46 % des causes aux États-unis, la même tendance est observée en France).5 L’alcool a un effet toxique sur les cellules acineuses via ses métabolites oxydants et non oxydants. Cette toxicité est aggravée par l’éthanol qui induit des troubles de la microcirculation et une ischémie pancréatique provoquant des lésions acinaires et l’activation de la cascade inflammatoire.6 La relation entre l’apparition d’une pancréatite chronique et la consommation d’alcool est dose-dépendante, avec un risque relatif de 6,29 (intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] : 3,04 - 13,02) pour une consommation supérieure à 100 g/j.7 Classiquement, il est admis qu’un seuil supérieur à 50 ou 60 g/j est associé à un surrisque de développer une pancréatite chronique par rapport à la population générale. Cependant, moins de 5 % des personnes alcooliques développent une pancréatite chronique, ce qui suggère que d’autres facteurs interviennent dans le développement de la maladie.4,6,8 Le tabagisme, fréquent chez les patients atteints de pancréatite chronique, facilite la progression d’une pancréatopathie indépendamment de la consommation d’alcool, en particulier à partir de 20 paquets-années.9 Les effets sont potentialisés chez les patients avec une consommation mixte (risque absolu d’environ 18 % pour ceux qui boivent ou fument, contre 30 % pour ceux qui boivent et fument).10 Chez les patients qui développent une pancréatite chronique après un premier épisode de pancréatite aiguë, la prévalence de l’alcool comme facteur de risque (indépendamment du statut tabagique) est de 65 % (IC 95 % : 48 - 80) contre 61 % (47 - 73) pour le tabac. Ainsi le tabagisme et l’alcool, de façon dose-dépendante, sont tous deux associés à des lésions du tissu pancréatique, à des épisodes récurrents de pancréatite aiguë et, in fine, à l’apparition de lésions de pancréatite chronique avec un effet synergique l’un sur l’autre.11
Le sevrage de l’alcool et du tabac réduit de façon significative la progression de la maladie.10 - 13
Multiples facteurs métaboliques
Hypercalcémie, hypertriglycéridémie, iatrogénie, insuffisance rénale et stress oxydatif sont autant de facteurs associés à la survenue d’une pancréatite chronique.
Hypercalcémie
Le risque de pancréatite apparaît lorsque la calcémie dépasse 3 mmol/L. Environ 90 % des cas d’hypercalcémie sont causés par une hyperparathyroïdie primaire ou une hypercalcémie maligne. Les maladies génétiques, la sarcoïdose, l’insuffisance rénale chronique (IRC) restent minoritaires. L’hyperparathyroïdie provoque une hypercalcémie, mais les crises de pancréatite surviennent chez moins de 7 % des personnes avec hyperparathyroïdie, le plus souvent dans le sous-groupe avec les taux de calcémie les plus élevés. En cas d’hypercalcémie, il faut documenter les antécédents familiaux d’hypercalcémie ainsi que de calculs rénaux, la consommation de lithium ou de vitamine D et doser l’hormone parathyroïdienne (PTH), la calcémie ionisée, la phosphorémie avec la calciurie (hypercalcémie hypocalciurie familiale). Un syndrome paranéoplasique est également à rechercher.2
Hypertriglycéridémie
Dans l’étude de cohorte nord-américaine NAPS2 (North American Prodromal Synucleinopathy Consortium Stage 2), qui a analysé les mécanismes environnementaux, métaboliques et génétiques complexes qui sous-tendent la pancréatite aiguë récidivante et la pancréatite chronique (1 000 sujets interrogés et analysés entre août 2000 et septembre 2006), l’hyperlipidémie a été identifiée comme un facteur de risque chez 13 % des sujets atteints de pancréatite chronique. En pratique, il s’agit plutôt d’hypertriglycéridémies le plus fréquemment polygéniques (résultant de l’association entre prédisposition génétique et facteurs favorisants) ou plus exceptionnellement primaires monogéniques. La toxicité pancréatique des triglycérides est directe (acide gras libres) mais aussi secondaire ischémique (accumulation de chylomicrons).14 La présentation classiquement sévère et nécrosante des pancréatites aiguës sur hypertriglycéridémie est, à elle seule, un facteur de risque de pancréatite chronique. En pratique, un seuil de triglycérides supérieur à 3 g/L à jeun ou à 5 g/L non à jeun représente un risque de pancréatite chronique, et un bilan lipidique complet doit être réalisé en cas de pancréatite chronique.2,5
Causes médicamenteuses
Plus d’une centaine de médicaments seraient à l’origine de pancréatites aiguë et chronique, par de multiples mécanismes. Les molécules les plus souvent citées sont l’azathioprine, l’antiviral didanosine, les traitements à base de L-asparaginase, la méthylprednisolone, le fénofibrate, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), les statines, les œstrogènes et l’acide valproïque. Cependant, les relations de cause à effet directes et mécanistiques font généralement défaut et les cofacteurs sous-jacents, tels que les facteurs génétiques, n’ont pas été exclus dans la plupart des cas publiés.2
Insuffisance rénale chronique
L’insuffisance rénale chronique (IRC) peut être cause de pancréatite chronique, secondairement en cas de déséquilibres électrolytiques tels que l’hypercalcémie. Dans l’étude de cohorte NAPS2, l’IRC était identifiée comme un facteur de risque coexistant chez 5 % des patients avec pancréatite chronique idiopathique.2
Facteurs de stress oxydatif
Les facteurs associés au stress oxydatif sont listés dans une catégorie distincte, car la prise d’antioxydants semble bénéfique dans certaines études.15 On peut citer les effets délétères post-radiques, cytotoxiques et ischémiques (chroniques, comme les maladies vasculaires).2
Causes génétiques
Certaines pancréatites chroniques sont liées à une mutation génétique.
La présence d’une mutation du gène PRSS1 codant pour le trypsinogène cationique est à l’origine de la pancréatite dite héréditaire (PH). Il s’agit d’une maladie à transmission autosomique dominante. Sa pénétrance est élevée, de 80 à 90 % selon les études : la majorité des sujets porteurs de la mutation développent des symptômes.16,17 Les premiers symptômes (douleur pancréatique et pancréatite aiguë) apparaissent avant l’âge de 10 ans. Les examens morphologiques objectivent des anomalies canalaires et des calcifications précoces (avant l’âge de 30 ans). Il existe un risque accru de cancer chez ces patients, justifiant une surveillance en centre expert.
D’autres gènes ont été identifiés soit comme facteur causal de pancréatite chronique comme CFTR et CPA1 ou comme facteur de susceptibilité des pancréatites chroniques alcooliques ou idiopathiques comme CTRC, CEL, CASR et SPINK1.
Enfin, le développement du séquençage à haut débit a permis d’étudier la prévalence de variants de ces gènes dans de grandes populations de patients atteints de pancréatite chronique idiopathique et alcoolique. Dans le travail de Zou et al., portant sur 1 061 patients atteints de pancréatite chronique alcoolique ou idiopathique, la moitié étaient porteurs d’au moins un variant pathogène d’un des gènes connus, contre 5,94 % des sujets témoins.18 De nouvelles mutations impliquées dans les pancréatites chroniques sont régulièrement découvertes et implémentées dans le panel du séquençage, les dernières étant les mutations TRPV6 et SEC16A.19,20 Cela justifie de répéter le séquençage si la première recherche est ancienne.21
Deux types de pancréatite auto-immune
La pancréatite auto-immune (PAI) représente moins de 5 % des pancréatites chroniques. Des critères diagnostiques internationaux ont été publiés en 2011.22 Ils distinguent la PAI de type 1 et celle de type 2, qui sont deux entités physiopathologiques, anatomopathologiques et cliniques différentes. Ces critères sont fondés sur la clinique, la sérologie (immunoglobulines G4 [IgG4]), l’imagerie (anomalies canalaires et parenchymateuses), la réponse au traitement par corticoïdes et l’histologie lorsqu’elle est disponible.
La PAI de type 1 s’intègre dans la maladie à IgG4. Elle atteint particulièrement les hommes de plus de 50 ans et débute souvent par un ictère ou des douleurs pancréatiques.23 Le taux sérique d’IgG4 est significatif s’il est supérieur à deux fois la normale. Même si l’atteinte pancréatobiliaire est la plus fréquente, la maladie à IgG4 peut atteindre tous les organes. En histopathologie, il est observé une fibrose associée à un infiltrat lymphoplasmocytaire dense immunomarqué par les anticorps anti-IgG4.
La PAI de type 2 atteint des sujets jeunes autour de l’âge de 30 ans et se révèle le plus souvent par une pancréatite aiguë, bénigne dans la majorité des cas.24 Elle est associée dans deux cas sur trois à une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI). L’histologie montre des lésions granulocytaires épithéliales.
En imagerie (tomodensitométrie [TDM] ou IRM), la PAI peut se présenter sous une forme diffuse ou pseudotumorale. Le diagnostic différentiel avec l’adénocarcinome pancréatique peut être très difficile. En cas de doute diagnostique, une écho-endoscopie avec biopsie est recommandée.23,25
Causes obstructives : tumeurs le plus souvent
L’origine obstructive est dominée par les tumeurs : adénocarcinome du pancréas, tumeurs neuro-endocrines, tumeur intracanalaire papillaire et mucineuse du pancréas (TIPMP), les ampullomes étant plus rares. Par ailleurs, un traumatisme abdominal ou une pancréatite aiguë grave peuvent entraîner l’apparition d’une sténose séquellaire du canal pancréatique principal ou de calcifications responsables d’une dilatation canalaire et d’une atrophie pancréatique, réalisant un tableau de pancréatite chronique. Le pancréas divisum (absence de fusion entre les canaux pancréatiques ventral et dorsal) est une variation anatomique présente chez 7 % de la population générale ; 5 % des individus avec pancréas divisum développent des symptômes de pancréatite chronique. L’existence d’un pancréas divisum est plus fréquente chez les patients porteurs d’une mutation de CFTR.26
Démarche pratique en cas de suspicion de pancréatite chronique
L’approche initiale devant tout patient suspect de pancréatite chronique doit comporter un interrogatoire détaillé, un premier bilan biologique ainsi qu’un examen d’imagerie en coupe (tableau).
L’interrogatoire recherche des épisodes antérieurs de pancréatite aiguë, un diabète, une maldigestion, la notion de perte de poids, une insuffisance rénale et des affections d’organes associées à la mucoviscidose (par exemple, maladie pulmonaire, sinusite ou infertilité masculine). Les antécédents familiaux pancréatiques sont aussi recherchés.
Un dosage de la calcémie, de la PTH et de la triglycéridémie doit être réalisé. Le dosage des Ig4 n’a d’intérêt qu’en cas de pancréatite auto-immune suspectée à l’imagerie.
L’imagerie en coupe (scanner et IRM) est indispensable pour chercher une tumeur pancréatique, toutes malformations anatomiques ou des signes de pancréatite auto-immune. La présence d’une dilatation du canal pancréatique doit inciter à une extrême vigilance et faire rechercher un cancer. En cas de doute diagnostique, il est utile de recourir à l’écho-endoscopie, qui permet de mettre en évidence des signes précoces de pancréatite chronique et de réaliser une biopsie a fortiori lorsqu’il existe un doute entre une pancréatite auto-immune de forme pseudotumorale et un adénocarcinome du pancréas.
Une recherche génétique par séquençage à haut débit n’est indiquée que si la cause reste incertaine, si le patient a des antécédents familiaux de maladies pancréatiques, en cas de pancréatite récidivante ou si le patient est jeune (moins de 35 ans). La recherche de mutation génétique doit être effectuée en centre expert, après avoir délivré une information claire et obtenu le consentement écrit du patient.
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